植入式可降解医疗器件的微沉积成型、表征与应用研究

摘要

在植入式可降解医疗器件的制备领域，存在一些利用现有技术无法得到有效解决的问题，如采用常规致孔剂法制备的骨修复可降解多孔支架，存在孔隙分布不均、连通性差、孔径大小不易控制、致孔剂易残留等问题；采用编织纤维等方法制备的可降解血管支架，其力学强度差，无法满足外周血管狭窄治疗的临床需求等。快速制造技术基于自动化控制和离散-堆积成型的原理可无需模具直接制备具有不同内部结构和几何外形的三维物件，其可控性强、重复性好，具有传统制备方法无法比拟的优势。但是现有快速制造技术局限于特定的加工材料，无法采用常见生物高分子粒料等不同生物材料直接制备植入式医疗器件。本论文受快速制造技术离散-堆积成型原理的启发，搭建了新型微沉积成型平台并用于植入式可降解医疗器件的制造，主要工作如下：
　　（1）基于离散-堆积成型技术的原理，采用直线步进电机挤出材料技术结合三维桌面位移控制系统研发了新型单喷头和双喷头微沉积成型制造平台（MDS）。MDS平台可直接采用常见生物高分子粒料等进行加工，适用的生物材料范围广，加工柔度高，且集成了环境温度控制和消毒系统，有利于实现不同植入式医疗器件的制备。双喷头MDS平台可通过两种不同生物材料的有序沉积成型实现组成更加复杂的植入式医疗器件制造。
　　（2）通过调整MDS平台的工艺参数制备了孔隙结构可控的聚己内酯（PCL）三维支架，结果表明支架孔隙结构规则、重复性好、完全连通，其纵向孔隙尺寸随平台运动速度的增加而增加，平均大小在50μm-180μm之间变化，横向孔隙大小随纤维间距的增加而增加，在380μm-980μm之间变化，支架孔隙率可在30％-73%之间变化。PCL三维支架的压缩模量随孔隙率的增加而降低，当孔隙率从30%增加到73%时，其压缩模量从79MPa下降到11.6MPa。因制备支架的孔隙结构较规则，Ashby and Gibson理论公式可很好的预测三维支架力学性能和孔隙率的关系。
　　（3）结合计算机医学图像处理技术，采用MDS平台制备了具有个体化外形的PCL/天然骨粉（PCL/BP）复合材料骨修复支架以给临床个体化骨修复手术提供更好的解决方案。对制备的不同天然骨粉含量PCL/天然骨粉（PCL/BP）复合材料骨修复支架孔隙结构、力学性能、亲水性能进行研究。结果表明在孔隙率相近的情况下（约52%-54%），PCL/BP复合材料骨修复支架的压缩模量从纯PCL支架的26.5MPa提高到 PB-40复合材料支架（骨粉含量为40%）的49.8MPa，此外天然骨粉填充也提高了PCL/BP复合材料支架的亲水性能，其含水率从纯PCL支架的8%提高到 PB-40复合材料支架的39%。最后采用MDS平台成功制备了具有个体化外形的下颌骨复合材料骨修复支架，初步证明MDS平台具有较大的加工柔性，在骨修复支架的个体化制备领域具有广阔的应用前景。对MDS制备的PCL/BP复合材料骨修复支架的生物安全性和相容性进行表征，结果表明复合材料骨修复支架具有良好的血液相容性，无促凝和溶血效应，无细胞毒性，组织相容性良好，可促进骨髓间充质干细胞的诱导成骨。最后通过动物实验初步表明MDS制备的PCL/BP复合材料骨修复支架具有良好的骨修复效果。
　　（4）受生活中常见的“滑扣”结构启发，采用MDS平台和生物医用聚对氧环己酮（PPDO）材料首次制备出一种新型滑扣式可降解外周血管支架，对支架的力学性能、生物相容性和动物实验疗效进行了表征。结果表明新型滑扣式PPDO血管支架相比编织网管状支架，径向强度从32kPa提高到107kPa,可满足临床对外周血管狭窄治疗的要求。新型PPDO滑扣式支架具有良好的血液相容性，无促凝和溶血效应，无细胞毒性，满足植入式血管支架的要求。针对新型滑扣式血管支架的特点，设计出一种新型递送系统，并通过微创介入手术将血管支架植入猪髂动脉。动物实验结果表明滑扣式PPDO血管支架（n=40）植入并扩张血管的成功率较高，约为87.5%，初步证实了新型滑扣式血管支架和其递送系统的合理性。PPDO滑扣支架在植入动物体内血管后，在一个月内具有较好的扩张效果，三个月后被扩张血管直径有所丢失，主要因为血管支架降解和血管内膜增生引起，但被扩张血管仍保持较好开通。PPDO滑扣支架在植入血管一个月后表面已被内皮细胞完全覆盖，具有较好的细胞相容性，而在植入6个月后已大部分降解，且随着支架材料的逐渐吸收，周围炎症反应逐渐消失。

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上海交通大学博士学位论文答辩决议书

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第一章 绪论

1.1 植入式可降解医疗器件概述

1.2骨修复可降解支架

1.3外周血管可降解支架

1.4 可降解高分子材料

1.5 快速制造技术

1.6 本论文的研究目的和内容

1.7 参考文献

第二章 新型微沉积成型平台的设计与研发

2.1引言

2.2 实验材料

2.3实验结果与讨论

2.4 本章小结

2.5参考文献

第三章 PCL基三维多孔支架材料的微沉积成型及性能研究

3.1引言

3.2实验部分

3.3 实验结果与讨论

3.4 本章小结

3.5 参考文献

第四章 PCL/天然骨粉复合材料支架的生物学评价及应用初探

4.1 引言

4.2 实验部分

4.3 实验结果与讨论

4.4 本章小结

4.5 参考文献

第五章 新型滑扣式血管支架的微沉积成型及生物学评价

5.1 引言

5.2 实验部分

5.3 实验结果与讨论

5.4 本章小结

5.5 参考文献

第六章 全文总结与展望

6.1 全文总结

6.2 研究展望

致谢

攻读博士学位期间的研究成果