BMP-Smad1信号通路在DNA损伤应答过程中的重要作用

摘要

DNA损伤及其引起的细胞应答与肿瘤发生及衰老的病理学相关。然而，这一应答反应是如何整合细胞的环境信号的目前尚不清楚。BMP-Smad1通路与胚胎发育和组织稳态相关，通过我们的研究，我们发现这一通路对DNA损伤应答和肿瘤发生有重要的影响。当发生基因毒性刺激时，BMP激活的Smad1的239位丝氨酸在细胞核内被ATM磷酸化，破坏了Smad1和蛋白磷酸酶PPM1A的相互作用，使得Smad1的激活和上调被增强。进而，Smad1通过和p53相互作用抑制Mdm2介导的p53泛素化和降解。最终，细胞增殖与生存得到调节。在食管癌和胃癌的样品中，我们检测到了Smad1的239位丝氨酸磷酸化的增强以及这个位置氨基酸对应核苷酸的替换突变。我们的研究发现BMP-Smad1信号通路通过ATM-p53通路参与了DNA损伤应答，由此我们提出了BMP功能缺失引起肿瘤发生的机制。