功能基因组学和化学信息学协同的药物研发数据挖掘方法

摘要

药物研发是一个需要涉及到数学、化学、生物学、计算机科学等各个专业领域的综合过程。新药研发中的关键一环是找到药物的作用靶点和作用机理，人类基因组草图绘制完成后，人们普遍认为，利用大规模高通量的组学技术和生物信息学技术，药物机理的发现会呈现一个几何级的增长。但事实上药物研发的速度这些年来并没发生太大的改善，究其原因，主要在于对高通量数据分析方法的滞后。传统的分析方法只是在药物实验组的基因表达数据和对照组表达数据比较，选出其中表达量水平差别比较大的差异基因，然后在里面挑选基因来一个个验证，这种做法无异于大海捞针。
　　 为了解决这个问题，本论文首先设计了一种大规模的跨物种跨平台整合药物转录组数据来挖掘药物机理、副作用或老药新用以及分析组合用药的方法CGEMining，通过将各种不同实验中的动物疾病模型的转录组数据和药物干扰的转录组数据关联起来，并且关联到细节的功能模块，然后从这些关联中挖掘出已知功能的小分子的未知的能治疗其他疾病的功能，以及这些小分子的一些未知的副作用，并且深入探讨其中的机理。其中使用到的主要方法是直系同源转换、GO富集分析以及基于KS检验的比较方法。而对于一些未知机理的药物小分子，也可以利用CGEMining方法通过比较分析，挖掘出其潜在的作用靶点，然后利用化学信息学中的分子对接方法来进一步确认CGEMining挖掘的结果，本文中使用了一组针对糖尿病的新的药物分子作为例子来说明此过程，并且发现PPARgamma是其潜在的作用靶点。同样对包含多种成分的中药复方，CGEMining方法也能挖掘出其复杂的作用机理，而且能够发现其新的功能。本文中挖掘出了治疗肝纤维化的复方扶正化瘀胶囊的降血糖等的新作用。除了CGEMining方法之外，本论文中还开发一种新的基于蛋白序列数据和化学信息学协同的药物数据挖掘的方法VIScreen，通过利用化学信息学的结构信息来建立病毒蛋白序列和药物小分子之间的联系，以达到快速挖掘病毒药物与靶点结合的信息以及辅助新药研发的效果。最后，本论文还介绍了一种单独使用基因转录组数据的药物小分子机理挖掘方法，是以转录因子为核心进行差异共表达分析，构建共表达的网络模块，通过比较不同网络模块之间的差异来分析两种药物在网络药理学上的不同。

目录

声明

摘要

第一章 引言

1．1 药物研发的过程、存在的问题和研究热点

1．2 高通量基因转录组技术和数据分析方法

1．2．1 功能基因组学概述

1．2．2 基因转录组的研究技术

1．2．3 基因转录组数据的分析方法

1．3 基因组序列数据和分析方法

1．4 化学信息学的研究方法

1．5 数据挖掘的概念

1．6 本论文的项目来源，研究意义和研究内容

第二章 跨物种的转录组比较分析数据挖掘方法CGEMining

2．1 研究背景

2．2 材料与方法

2．2．1 数据来源与预处理

2．2．2 直系同源基因的转换

2．2．3 基因功能模块集合和功能模块集合的富集分析

2．2．4 相似性比较的方法

2．2．5 基于距离的比较方法

2．3 结果

2．3．1 跨物种的转录组比较分析数据挖掘方法CGEMining

2．3．2 细胞用药模型的跨物种比较

2．3．3 探索动物疾病模型以及与相应疾病有关的药物小分子之间的关系

2．3．4 对动物疾病模型比较结果的药物机理数据挖掘

2．4 讨论

2．5 本章小结

第三章 CGEMining方法与化学信息学协同挖掘糖尿病药物作用靶点

3．1 研究背景

3．2 材料与方法

3．2．1 材料来源

3．2．2 CGEMining方法挖掘药物信息

3．2．3 分子对接Docking

3．2．4 药物分子脂水分配系数的计算

3．3 结果

3．3．1 差异基因以及GO富集分析结果

3．3．2 利用CGEgining方法的挖掘结果

3．3．3 分子对接Docking结果

3．3．4 脂水分配系数的计算结果

3．4 本章小结

第四章 CGEMining方法与中医症候理论结合挖掘中药复方的新功能

4．1 研究背景

4．2 材料与方法

4．2．1 样本来源

4．2．2 基因芯片的获得和预处理

4．2．3 CGEMining方法挖掘药物信息

4．2．4 统计分析

4．3 结果与讨论

4．3．1 差异基因以及GO富集分析结果

4．3．2 利用CGEMining方法的挖掘结果

4．3．3 “扶正化瘀胶囊”的潜在多靶点药物分子作用机理图

4．3．4 血液检验数据的验证

4．4 本章小结

第五章 基于基因组序列和化学信息学的抗病毒药物数据挖掘方法

5．1 背景

5．2 材料与方法

5．2．1 数据来源

5．2．2 蛋白表面小分子结合口袋的预测

5．2．3 蛋白质结构域的预测

5．2．4 序列相似性搜索

5．3 结果

5．3．1 Virus-Inhibitor interactions Screening方法

5．3．2 挖掘新型病毒的潜在治疗小分子

5．3．3 展示突变位点对小分子与靶点结合能力的影响

5．3．4 挖掘药物小分子的潜在副作用或新作用

5．4 本章小结

第六章 因果差异共表达模块分析方法介绍

6．1 背景

6．2 分析方法

6．3 实例分析结果

6．4 本章小结

第七章 总结和展望

7．1 全文总结

7．2 研究展望

参考文献

致谢

攻读博士学位期间已发表或录用的论文