青少年的成年起病型糖尿病及糖尿病周围神经病变的分子遗传学研究

摘要

糖尿病是一种由遗传与环境因素共同参与并相互作用的疾病，其发生发展的分子遗传学机制尚未阐明。此外，不同种族间糖尿病的遗传易感性存在差异。因而本论文在中国人群中开展糖尿病病因学探索，一方面聚焦于青少年的成年起病型糖尿病5型，探讨肝细胞核因子1β基因大片段缺失、重复在中国汉族特殊糖尿病人群中的发生情况。另一方面，聚焦于糖尿病周围神经病变，探讨中国人2型糖尿病易感位点与外周神经功能的相关性。本论文的主要内容与结果如下：
　　1.中国汉族特殊糖尿病人群中肝细胞核因子1β基因大片段缺失、重复筛查研究
　　本研究旨在运用多重连接探针扩增技术（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification，MLPA）对糖尿病伴肾脏功能异常和/或肾脏结构异常的患者进行大片段缺失、重复筛查和临床表型研究。了解上海及其周边地区肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor1β，HNF-1β）基因大片段缺失、重复发生情况。入选101例糖尿病伴肾脏结构异常和/或肾功能受损的患者（直接测序法未检测出存在肝细胞核因子1β基因突变），运用MLPA技术进行HNF-1β基因大片段缺失、重复筛查，并进行临床表型分析。结果显示，在糖尿病伴肾脏结构异常和/或肾功能受损的患者中发现1例多发肾囊肿伴右肾发育不全、双子宫、胰腺体尾部萎缩患者存在HNF-1β整个基因杂合性缺失。该患者在糖尿病与肾病病情或是其他临床表现上，与HNF-1β基因点突变患者无明显差异，使用胰岛素后血糖水平处于可控状态，且其治疗方案与部分点突变患者相似，除了在糖尿病诊断年龄上早于点突变患者的平均年龄。HNF-1β基因大片段缺失在中国上海及其周边地区特殊类型糖尿病人群中发生率较低，约占临床表型疑似青少年的成年起病型糖尿病5型（Maturity onset diabetes of theyoung5，MODY5）患者的1％。
　　2.中国人2型糖尿病易感位点与外周神经功能的关联研究
　　本研究探讨中国人2型糖尿病易感位点与中国汉族2型糖尿病患者外周神经功能的相关性。入选1900例2型糖尿病患者，对所有受试者进行神经传导检查来评估其外周神经功能。选取10个中国人2型糖尿病易感位点PPARG-rs1801282、IGF2BP2-rs7651090、CDKAL1-rs7756992、CDKN2A/2B-rs10811661、IDE-KIF11-HHEX-rs1111875、TCF7L2-rs7903146、HNF1β-rs4430796、KCNQ1-rs2237892、SLC30A8-rs13266634和KCNJ11-rs5219，用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱的方法对其进行基因型分型。研究发现，在2型糖尿病人群中，KCNJ11-rs5219（E23K）和与神经传导检查各参数存在相关性，校正年龄、2型糖尿病病程及HbA1c后，结果显示：传导速度Z-score：β：0.113，P=0.01；波幅Z-score：β：0.133，P=0.01；潜伏期Z-score：β：-0.116，P=0.01；总Z-score：β：0.106，P=0.036。CDKAL1-rs7756992和TCF7L2-rs7903146与波幅Z-score存在相关性（校正年龄、病程及HbA1c后P值分别为0.028和0.016），但与传导速度Z-score（校正年龄、病程及HbA1c后P值分别为0.393和0.281）及潜伏期Z-score（校正年龄、病程及HbA1c后P值分别为0.286和0.273）不存在相关性。其余7个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点与外周神经功能间不存在显著的相关性。因此，本研究结果表明在中国2型糖尿病人群中，KCNJ11基因多态性位点rs5219与外周神经功能密切相关。2型糖尿病与糖尿病周围神经病变存在共同的遗传因素。

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绪论

第一部分 中国汉族特殊糖尿病人群中HNF-1β基因大片段缺失、重复筛查

绪论

一. 青少年的成年起病型糖尿病5型

二． MODY相关基因大片段缺失、重复

三. 多重连接探针扩增技术

对象与方法

一. 研究对象

二. 研究方法

结果

一. MLPA检测结果

二. 整个HNF-1β基因杂合性缺失患者的临床表现

讨论

第二部分：中国人2型糖尿病易感位点与外周神经功能的关联研究

绪论

一. 糖尿病周围神经病变的发病机制

二. 2型糖尿病易感位点与糖尿病并发症

对象与方法

一. 研究对象

二. 研究方法

结果

一. 研究对象一般情况

二. SNP位点基本信息

三. 各SNP位点与外周神经功能的关联分析

讨论

结论

参考文献

附录

致谢