Slitrk家族及BDNF基因在强迫症发病机制中的作用

摘要

[目的]探索Slitrk家族及脑源性神经营养因子(Brain-derived NeurotrophicFactor，BDNF)基因在强迫症发病机制中的作用。
　　[方法]
　　1.强迫症患者Slitrk家族、BDNF基因的分子遗传学研究:应用MassARRAY分子量阵列技术对636例强迫症患者、612例健康对照者Slitrk1基因单核苷酸多态性位点(Single Nucleotide Polymorphism，SNP) rs9531519、Slitrk5基因SNP rs9582391、BDNF基因SNP rs6265、miR-195基因SNP rs78312845、miR-30a-5p基因SNPrs2222722进行基因分型，比较两组间基因型及等位基因频率分布差异;应用Affymetrix基因表达谱芯片杂交技术，检测并比较40例强迫症患者、16例健康对照者Slitrk1、Slitrk5、BDNF基因表达水平。
　　2.Slitrk家族、BDNF基因多态性对脑灰质结构影响的研究:采集23例强迫症患者、16例健康对照者磁共振数据，比较两组灰质体积差异脑区，并比较上述各基因SNP位点不同基因型对差异脑区灰质体积的影响。
　　[结果]
　　1.强迫症患者Slitrk家族、BDNF基因的分子遗传学研究:
　　1) Slitrk1基因SNP rs9531519、 Slitrk5基因SNP rs9582391、 BDNF基因SNPrs6265、miR-30a-5p基因SNP rs2222722的基因型、等位基因分布频率在强迫症组、健康对照组间差异均无统计学意义(p＞0.05)（miR-195基因SNP rs78312845因基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡定律，故后续数据分析中将这一位点剔除）。
　　2)以性别、早发/晚发、有/无精神疾病家族史为亚组划分依据，比较不同亚组强迫症患者与健康对照者之间各SNP位点的基因型、等位基因分布频率差异，发现晚发强迫症患者组Slitrk5基因SNP rs9582391基因型分布频率与健康对照者差异有统计学意义(x2=6.266，p=0.044)，晚发强迫症患者携带等位基因A（基因型为AA/CA）的频率较健康对照组低，但经FDR多重检验校正后，这种差异未达统计学有意义水平(q=0.176)。其余亚组强迫症患者与健康对照者比较基因型、等位基因分布频率差异都无统计学意义(p＞0.05)。
　　3) Slitrk5基因SNP rs9582391三种基因型强迫症患者的耶鲁-布朗强迫量表(Yale-Brown Obsessive-Compulsive Severity Scale，Y-BOCS)得分差异有统计学意义（F=3.421，p=0.033）。
　　4)强迫症患者组与健康对照组相比，Slitrk1（倍数变化=-1.01，p=0.500，q=0.500）、Slitrk5（倍数变化=-1.07，p=0.032，q=0.096）、BDNF（倍数变化=1.01，p=0.498，q=0.747）基因表达水平在两组间差异无统计学意义。
　　2.Slitrk家族、BDNF基因多态性对脑灰质结构影响的研究:
　　1)强迫症患者以下脑区灰质密度较健康对照者增加:中脑，左侧苍白球，尾状核头，缘上回，右侧角回，颞叶，枕叶，楔回。
　　2) Slitrk1基因SNP rs9531519位点基因型不同的强迫症患者中脑灰质密度差异有统计学意义(F=9.116，p=0.002); miR-30a-5p基因SNP rs2222722位点基因型不同的健康对照者中脑灰质密度差异有统计学意义（F=4.153，p=0.045）。
　　[结论]
　　1.Slitrk5基因可能影响强迫症患者疾病严重程度:Slitrk5基因SNP rs9582391位点携带不同基因型的强迫症患者疾病严重程度不同。
　　2.Slitrk1基因SNP rs9531519可能通过影响皮质纹状体环路外结构，尤其是中脑结构，参与强迫症发病。
　　3.本研究不支持强迫症患者BDNF基因SNP rs6265及对其起调控作用的miR-30a-5p基因SNP rs2222722基因型分布频率、BDNF基因表达水平与健康对照者有差异，不支持不同基因型对强迫症患者脑灰质结构有影响。

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摘要

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中英文缩写—全称对照表

绪论

第一部分：强迫症患者Slitrk家族、BDNF基因的分子遗传学研究

引言

1 研究对象

1．1 病例组

1．2 正常对照组

2 研究方法

2．1 研究工具

2．2 实验材料及仪器

2．3 实验方法

2．4 统计分析

3 研究结果

3．1 各组人口学资料特征

3．2 SNP基因型及等位基因分析

3．3 Slitrk1、Slitrk5、BDNF基因表达水平

4 讨论

4．1 Slitrk1、Slitrk5、BDNF及相关microRNA基因SNP分型

4．2 Slitrk1、Slitrk5、BDNF基因表达水平

第二部分：Slitrk家族、BDNF基因多态性对脑灰质结构影响的研究

引言

1 研究对象

1．1 病例组

1．2 正常对照组

2 研究方法

2．1 研究工具

2．2 实验材料及仪器

2．3 实验方法

2．4 统计分析

3 研究结果

3．1 OCD组、NC组人口学资料特征

3．2 OCD组、NC组灰质体积比较

3．3 Slitrk1、Slitrk5、BDNF及相应microRNA基因SNP分型对差异脑区灰质体积的影响

4 讨论

4．1 强迫症患者脑灰质结构特点

4．2 相关基因SNP对脑灰质结构特点的影响

总结

参考文献

附录

致谢

攻读博士学位期间发表的学术论文及所获奖励