精神分裂症的遗传易感性研究

摘要

精神分裂症是一种以情感反应与思维过程发生深度混乱为主要特征的精神障碍，它在全世界人群中的发病率约为1％。遗传因素在精神分裂症的发展中起重要作用，其估算的遗传度约为60-85%。目前认为精神分裂症的病因由多种因素组成，包括很多效应小的常见变异和一些效应大的罕见变异，以及它们与环境因素的相互作用等。我们对精神分裂症病因的了解仍然有限，有很大比例的遗传风险因素还有待探索。为此，我们进行了一系列的研究以寻找精神分裂症的遗传风险变异。
　　研究I:为了寻找新的常见遗传风险因素，我们开展了一个中国汉族人群的精神分裂症全基因组关联研究。在发现阶段，我们对3750个精神分裂症病例和6468个正常对照(由北方汉族的1578个病例和1592个对照、中部汉族的1238个病例和2856个对照以及南方汉族的934个病例和2020个对照三组样本组成)进行全基因组分型并分析。随后我们在一组独立的中部汉族样本(4383个病例和4539个对照)中对发现阶段中最显著相关的位点进行验证。在对所有样本的合并分析中，我们发现了两个新的精神分裂症全基因组阳性(P<5×10-8)关联位点：8p12(rs16887244，PBIOX-meta=1.27×10-10，G等位基因的比值比(OR)=0.84，95%置信区间(CI)=0.79-0.88；rs1488935，PBIOX-meta=5.06×10-9，T等位基因的OR=0.85，95%CI=0.81-0.90)和1q24.2(rs10489202，PBIOX-meta=9.50×10-9，A等位基因的OR=1.23， 95%CI=1.15-1.32)。在这两个关联区域内有几个值得关注的精神分裂症候选基因，但目前很难确定其中真正的致病基因。尽管如此，这些精神分裂症易感区域的新发现依然令人鼓舞，它们是我们了解精神分裂症病因过程中的第一步，是将来转化成为预测或治疗这个疾病的重要基础。
　　研究II:对遗传研究数据进行大规模或超大规模的meta分析和mega分析能够为检测效应小的疾病关联信号提供了强大的统计效能。PGC研究联盟开展的一项关于欧洲人群的17836个病例和33859个对照的精神分裂症全基因组关联研究及拓展验证(CLOZUK)找到了若干个新的全基因组阳性关联位点。为了在中国汉族人群中验证这些新发现，我们同时参考了此前的中国汉族人群全基因组关联数据(BIOX)，从这些关联区域挑选了26个候选SNP在一组新的中国汉族人群独立样本(3585个精神分裂症病例和5496个正常对照)中进行验证。在最终的中国汉族样本的合并分析，有两个位点(ITIH3/4：rs2239547，G等位基因的OR=0.86，95% CI=0.82-0.91，P=5.96×10-9和CALN1：rs2944829，A等位基因的OR=0.85，95%CI=0.81-0.90，P=9.59×10-9)与精神分裂症的关联达到全基因组阳性水平。我们独立地验证了先前报道的精神分裂症关联位点ITIH3/4，并发现了一个新的全基因组阳性关联位点CALN1。不同人群研究数据的相互验证为这两个精神分裂症的关联位点提供了更强有力的支持证据，进一步分析它们的生物学机制是了解精神分裂症病因的关键。
　　研究III:全基因组关联研究已经找到了超过100个精神分裂症的全基因组阳性关联位点。然而，迄今为止已发表的关于精神分裂症的全基因组关联研究中纳入的样本中绝大多数为欧洲人群样本。这里，我们开展了一项多种族样本的全基因组关联数据的meta分析，对39651个病例和57309个对照的4323463个遗传变异进行了分析。共有94个位点显示与精神分裂症全基因组阳性关联，其中78个是已报道的位点。随后我们对余下的16个全基因组阳性关联以及另外45个关联P值小于5×10?7的未被报道与精神分裂症关联的位点进行独立样本(中国汉族人群的4194个精神分裂症病例和4747个对照)验证。多基因评分分析结果表明多种族样本的meta分析对于遗传学研究是一种具有价值且功能强大的方法。在对所有样本的合并分析中，我们发现了13个新的全基因组阳性关联位点(2p23.2、2q21.2、3q26.1、5q11.1、5q14.3、6q21、7q21.11、8p22、8p21.2、8q13.3、9p24.1、15q25.2和Xp21.3)。此外，在对中国汉族样本数据的单独分析中，我们又发现了另外两个全基因组阳性关联位点(8p23.1和14q24.2)。药物富集分析显示精神分裂症的风险基因及与其有直接PPI的基因与抗精神分裂症药物的靶标存在显著重叠(P<1×10?5)。通路分析表明能量代谢、轴突导向和糖脂生物合成途径等通路可能参与精神分裂症的发病机制。总之，我们的发现为精神分裂症的遗传结构和生物病因学提供了新的理解。
　　研究 IV:不少可靠的证据表明拷贝数变异(CNV)在精神分裂症的易感性中有重要的作用。我们开展了一项中国汉族人群的精神分裂症全基因组拷贝数变异关联研究，共分析了6588个精神分裂症病例和11904个对照。我们的数据支持了精神分裂症样本中的罕见大片段CNV(频率小于1%且长度大于100kb)的发生率明显高于正常对照样本的结论，在我们的病例中片段重复(duplication)的发生率增高趋势尤其明显。我们的结果为此前发现精神分裂症的关联CNV提供了进一步的支持证据，这些 CNV包括16p11.2、15q11.2-13.1(PWS/AS)、7q11.23(WBS)和VIPR2区域的片段重复和22q11.2、1q21.1-q21.2、16p13.11和NRXN1区域的片段缺失(deletion)。此外，我们还发现了三个新的精神分裂症关联CNV(OR>6，P<0.05)，它们分别是1p36.32、10p12.1和13q13.3三个区域的片段重复，其中涉及许多神经发育和突触相关基因。不过，这些新的发现还需要更大样本的独立研究来进一步确认。总之，我们的数据进一步支持了拷贝数变异在精神分裂症病因中的重要角色。
　　综上所述，我们的这一系列关于精神分裂症遗传易感性研究结果表明使用大规模的研究样本和采用严格的统计学阈值能够得出可重复的发现。如此多的有强有力证据支持的发现为我们研究和推进精神分裂症病因的了解提供了很好的机会，或许有助于将来在有效诊断和个性化治疗方面取得进一步发展。

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封面

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中文摘要

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文中常用缩写中英文对照表

前言

第一章 中国汉族人群精神分裂症全基因组关联研究

1 引 言

2 材料与方法

3结果

4 讨 论

第二章 MIR137等基因与精神分裂症在中国汉族人群中的关联分析

1 引 言

2 材料与方法

3 结 果

4 讨 论

第三章 中国汉族人群精神分裂症样本结合PGC2样本的META分析

1 引 言

2 材料与方法

3 结 果

4 讨 论

第四章 中国汉族人群精神分裂症与全基因组拷贝数变异关联研究

1 引 言

2 材料与方法

3 结 果

4 讨 论

总结与展望

参考文献

致谢

攻读博士学位期间已发表或录用的论文