HLA基因多态性与非典型抗精神病药物性肝损伤关联性研究

摘要

研究目的：
　　非典型抗精神病药物（Atypical antipsychotics，AAP）是目前治疗精神分裂症的一线用药，其中药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）较为常见。纵观目前研究现况，与非典型抗精神病药物所致肝损伤相关的研究鲜有报道。虽然DILI作用机制尚未完全明确，但当前许多药物研究表明人类白细胞抗原系统(Humanleukocyte antigen system，HLA)基因变异是导致DILI的一个独立、最重要的危险因素。
　　故本研究拟进行HLA相关基因（HLA-B）多态性与非典型抗精神病药物性肝损伤的关联研究。为基于基因分型指导抗精神病药物临床的个体化治疗提供相关的理论依据，具有重要的实际意义和长远的临床价值。
　　方法：
　　纳入2015年1月至2015年12月在上海市精神卫生中心住院的精神分裂症患者194例，单一使用非典型抗精神病药（AAP），其中符合药物性肝损伤（DILI）诊断95例患者（DILI组），不符合DILI诊断99例患者（非DILI组）。对DILI组和非DILI组进行一般情况调查，采用临床总体印象量表评定（Clinical globalimpressions scale，CGI）量表，个人和社会功能量表（Personal and socialperformance scale，PSP）、阳性和阴性症状量表（Positive and negative syndrome scale，PANSS）评定两组患者症状和社会功能。采用Sanger法对DILI组和非DILI组间的HLA-B基因上的SNP位点rs3819299，rs2523608，rs3819284，rs2523605进行测序；对DILI组和非DILI组间的4个SNPs等位基因和基因型分布频率、单体型进行统计学分析。
　　结果：
　　（1）本研究结果发现DILI组和非DILI组之间性别、年龄、总病程、用药情况等均无统计学差异（P=0.85，0.16，0.22，0.58）；
　　（2）DILI组和非DILI组之间甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）差异均无统计学意义（P=0.38，0.21，0.71，0.83）；
　　（3）DILI组和非DILI组之间临床总体印象量表-严重度量表(CGI-S)评分无统计学差异（P=0.07）；
　　（4）DILI组和非DILI组之间PSP量表评分存在显著性差异，有统计学意义（P<0.01）；
　　（5）DILI组和非DILI组之间PANSS量表中阳性症状分、阴性症状分无统计学差异（P=0.07，0.08），两组间一般病理分、总分存在显著性差异，有统计学意义（P<0.01，P=0.02）；
　　（6）在DILI组和非DILI组间的4个SNPs等位基因和基因型分布频率无统计学差异（Pa＞0.05）；
　　（7）HLA-B基因单体型(rs3819299-rs2523608-rs3819284-rs2523605)分析发现A-C-C-A在DILI组和非DILI组中存在显著差异，有统计学意义（χ2=7.02，P<0.01，OR=2.34，95%CI1.24-4.61），经Bonferroni方法校正后仍有统计学意义（Pa=0.032）。
　　结论：
　　（1）HLA-B基因单体型（rs3819299-rs2523608-rs3819284-rs2523605）分析发现A-C-C-A可能会增加非典型抗精神病药物性肝损伤的风险，HLA-B基因可能是DILI的易感基因。
　　（2）DILI精神分裂症患者和非DILI精神分裂症患者相比可能社会功能较差。

目录

声明

缩略词表

前言

1. 抗精神病药物概述

2. 精神分裂症的诊断

3. 药物性肝损伤（DILI）的诊断

4. DILI的生物标志物

5. 研究设想

第二章 研究技术路线、对象与方法

1. 研究技术路线 见图1

2. 研究对象

3. 病例资料采集及评估量表

4. 样本采集与保存

5. 实验方法

6. 实验主要仪器及试剂

7.统计学方法

第三章 结果

1. DILI组和非DILI组的一般资料比较

2. DILI组和非DILI组的CGI量表评定

3. DILI组和非DILI组的PSP量表评定

4. DILI组和非DILI组的PANSS量表评定

5.DILI组和非DILI组的血脂比较

6. 哈迪－温伯格平衡检测（Hardy-weinberg）

7. DILI组和非DILI组间SNPs的等位基因及基因型分布分析

8. DILI组和非DILI组间HLA-B基因单体型分析

9. Sanger法测序峰图

第四章 讨论

第五章 研究总结与展望

1. 研究总结

2. 展望

参考文献

致谢

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