经聚合物固载Wittig反应合成Combretastatin A-4及其衍生物

摘要

本文以异香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，分别利用三苯甲基氯、聚合物固载的三苯甲基氯树脂通过七步反应合成以肿瘤新生血管生为靶向的抗癌药物CombretastatinA-4及其磷酸二钠盐前药，总产率为21.5％。本文着重研究了Wittig反应中Z/E异构体产物的选择条件，并应用聚合物固载Wittig反应提高产物的立体选择性，Z式异构体的产率达到95％。同时建立了利用1H-NMR和高效液相色谱分析CombretastatinA-4磷酸二钠盐的纯度的方法，并对相应化合物进行结构表征。 在此基础上，深入研究了CombretastatinA-4的结构和药效的关系，设计合成了新的肿瘤新生血管抑制剂4’-乙氧基CombretastatinA-4磷酸二钠盐和4’-二氟甲氧基CombretastatinA-4磷酸二钠盐。对它们的关键中间体4-乙氧基-3-羟基苯甲醛和4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛进行了合成研究。实施了4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛的选择性水解和3,4-二羟基苯甲醛的选择性含氟烷基化反应。其中4’-乙氧基CombretastatinA-4磷酸二钠盐合成总产率为15.7％。

目录

文摘

英文文摘

原创性声明及本论文使用授权说明

第一章绪论

第一节新生血管理论的研究背景

第二节Combretastatin A-4的研究进展

第二章实验部分

第一节试剂处理

第二节实验仪器

第三节测试条件

第四节操作要求

第五节实验步骤

第三章结果与讨论

1 Combretastatin A-4磷酸二钠盐前药的合成新工艺

2聚合物固载Wittig反应合成Combretastatin A-4

3 Combretastatins系列化合物研究进展与构效关系

4 4'-乙氧基Combretastatin A-4的合成

5 4'-二氟甲氧基Combretastatin A-4的合成

结论

参考文献

作者攻读硕士学位期间公开发表的论文

致谢