中国人群中脑胶质瘤与CASP-8启动子区6N插入/缺失多态及Mir-196α-2成熟序列T/C多态的相关性研究

摘要

脑胶质瘤(Glioma)是人类肿瘤中最具有侵袭性的一种,预后差,病死率高,也是中枢神经系统最常见的肿瘤,大约占脑肿瘤的80％。胶质瘤也是一种复杂的多基因遗传疾病,除研究过的放射治疗过程中的X线照射与胶质瘤有一定关系外,目前还没有任何一种明确的外界环境因素被证明与胶质瘤发生有直接关系。由此推断内源性基因突变和遗传因子对脑胶质瘤的发病可能起关键作用。DNA序列的变异如单核苷酸多态性(SNPs)等是机体在外界干预因素长期做用的结果,这些变异能稳定遗传,有些变异与疾病相关,在这些变异中SNPs最常见,是与疾病最可能有关的遗传学变化。因此,SNPs就成为研究基因变异和疾病发生之间关系的最常用的工具。随着在肿瘤基因学方面的研究进展,认为胶质细胞原癌基因被激活、抑癌基因的突变以及DNA错配修复等是脑胶质瘤发生的生物学普遍基础,与胶质瘤发病有关的基因很多。一般认为凡与肿瘤发生和发展有关的基因都有可能参与胶质瘤的发生。国内外已有研究报道CASP-8基因启动子区在-652有6个碱基插入/缺失(-652 6N ins/del)变异和肺癌、食管癌、结直肠癌、子宫颈癌和乳腺癌发病风险的关系。然而关于此多态位点和肿瘤发生易感性关系的研究结果并不一致。但是也提示CASP-8-652 6N插入/缺失多态与肿瘤的发生有一定的关系。有两篇在中国人群中的研究表明此位点可以降低多种肿瘤的发病风险。Caspases对免疫细胞的生死存亡起决定性作用,其表达或激活异常与包括肿瘤在内的多种疾病有关。所以影响CASP-8表达的SNP可能会对凋亡和肿瘤的发病风险有影响。已经有证据显示CASP-8和脑胶质瘤的发生和恶化有关系。因此,为了验证CASP-8-652 6N插入/缺失多态和脑胶质瘤发病风险的关系,我们在中国人群中分析了670个脑胶质瘤病人和680个正常对照,尽管从整体上看CASP-8-652 6N插入/缺失多态和脑胶质瘤的发病风险没有关系(P=0.597;OR=1.05)。但是,在具有家族史和显性遗传模型的分层分析中,发现此位点和提高脑胶质瘤发病风险有关系。为了进一步确认CASP-8-652 6N插入/缺失多态和脑胶质瘤发病风险的关系,我们完成了meta分析,整体的结果显示CASP-8-6526N插入/缺失多态降低多种肿瘤的发病风险。类似的结果也在非亚洲人群中发现,但是在亚洲人群中并没有。种族的不同和肿瘤类型的不同可能导致了这些矛盾的结果。为了验证这些发现,在同一种族和一种肿瘤中进行大规模的研究是必须的。MicroRNAs(miRNAs,微小RNA)是一种包含21～25核苷酸单链的内源性非编码小RNA,通过与靶基因序列特异性相互作用在转录水平调节基因表达,参与多种生物学过程,包括早期发育、细胞增殖、分化、凋亡、死亡、脂肪代谢等。最近的研究表明,miRNA突变或者异常表达与人类多种癌症相关,miRNAs可能起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。位于miRNA序列上的单核苷酸多态性通过改变miRNA的表达或成熟进而改变其特性。这样就会影响大量的靶基因的表达和前体miRNA的成熟过程,可能导致包括肿瘤在内的疾病的发生。已有研究表明位于Mir-196a-2的SNP rs11614913 T＞C和乳腺癌和非小细胞肺癌发病有关,所以,我们在中国人群中分析了670个脑胶质瘤病人和680个正常对照,探讨rs11614913 T＞C多态与脑胶质瘤发病风险的关系。实验结果显示CC基因型和降低脑胶质瘤发病风险有关系(OR=0.74,95%CI:0.48-0.99)。总之,在脑胶质瘤易感人群中研究基因变异找出主导基因变异与脑胶质瘤发生发展的内在规律,希望对胶质瘤的预防早期诊断和开展基因治疗提供科学依据,对脑胶质瘤发病的相关分子机制和凋亡研究提供有意义的线索。

目录

中文摘要

英文摘要

缩写简表

第一章 综述:脑胶质瘤流行病学及相关易感基因的研究进展

第二章 中国人群中脑胶质瘤与半胱氨酸蛋白酶-8(CASP-8)基因启动子区6N插入/缺失多态的相关性研究

第一节 前言

第二节 材料和方法

第三节 结果

第四节 讨论

第五节 总结

第三章 CASP-8-652 6N插入/缺失多态与肿瘤易感相关性的Meta-分析

第一节 前言

第二节 方法和材料

第三节 实验结果

第四节 讨论

第五节 总结

第四章 中国人群中脑胶质瘤与microRNA196a-2成熟序列上T/C多态的相关性研究

第一节 前言

第二节 材料和方法

第三节 结果

第四节 讨论

第五节 总结

参考文献

硕士期间发表的论文

致谢