一步法合成壳聚糖接枝聚已内酯共聚物及其纳米药物载体性质研究

摘要

聚合物胶束是近几年正在发展的一类新型药物控释载体，成为药物载体研究领域的热点之一。聚合物胶束能对疏水难溶性药物起到增溶作用，提高载药量；同时还可以把药物与外界环境隔离开来，保持药物的稳定性：通过对胶束粒径进行控制和胶束表面进行修饰，可以避免载药胶束被网状内皮系统（Reticuloendothelial System，RES）非特异性摄取，从而延长药物的作用时间；另外由于肿瘤组织的增强渗透和保留特性(Enhanced Permeation and Retention，EPR)使聚合物胶束具有被动靶向效应，从而药物在肿瘤等病灶区大量聚集，提高了药物生物利用度。目前，两亲性聚合物的合成及其聚集行为已经得到深入广泛的研究，但是涉及天然高分子及其衍生物胶束行为的报道较少。壳聚糖因具有许多优良的生物学特性，但是由于其溶解悝差等因素大大限制了其在生物医药方面的应用，如果能通过化学方法对其进行改性，增强其溶解性同时进一步组装成纳米胶束，将极大促进其在药物传递系统中的应用和发展。
　　 本论文合成了一系列不同接枝比例的壳聚糖接枝聚己内酯共聚物，研究了它们的胶束行为与其组成、结构之间的关系以及胶束药物的负载能力和保护性能、对药物的控制释放能力以及体外细胞毒性等。具体内容如下：
　　 第一章绪论
　　 本章主要介绍了以下三个方面的内容：一是介绍了药物控制释放体系概念及机理，特别是对纳米药物控释体系进行了详细的叙述；二是介绍了天然高分子多糖壳聚糖的各种性质以及其在药物控释载体方面的应用；三是喜树碱及其衍生物在肿瘤治疗中的抗癌机理及结构与疗效之间的关系。
　　 第二章氨基保留的壳聚糖接枝聚己内酯共聚物（CS-g-PCL）的合成
　　 本章首次提出在甲烷磺酸体系中，温和条件下，实现了一步法合成氨基保留的壳聚糖接枝聚己内酯（CS-g-PCL）共聚物。在此过程中，甲烷磺酸即作为反应溶剂同时又是催化剂和壳聚糖上的氨基保护剂，并通过调节壳聚糖和己内酯单体的投料比，可控制接枝共聚物中壳聚糖上聚己内酯的接枝比例和共聚物的分子量；另外，所合成的共聚物在一般有机溶剂中都具有良好的溶解性；通过体外细胞毒性实验(MTT)表明，CS-g-PCL显示出了良好的生物相容性；
　　 第三章壳聚糖接枝聚己内酯共聚物的胶束化行为研究
　　 采用透析法制备了CS-g-PCL共聚物胶束，通过动态光散射(DLS)对其粒径及其分布和表面电位进行了表征，研究发现胶束粒径分布较窄、单分散性好、表面Zeta电位均为正值，且胶束粒径会随着PCL的接枝比例的增大呈增大趋，并用透射电镜(TEM)观察了胶束表面形貌。采用荧光探针法，以芘为分子探针，发现不同接枝比例的CS-g-PCL共聚物的临界聚集浓度(CAC)会随着共聚物中PCL接枝比例的升高而减小。
　　 第四章抗肿瘤药物SN-38胶束（CS-g-PCL/SN-38）的研究
　　 采用冻干法将疏水性抗肿瘤药物SN-38载入到胶束内部，研究表明胶束的载药量、包封率分别可达到8.46％和84.6％；胶束对药物具有良好的缓释效果，同时对SN-38内酯环形式有良好的保护作用；体外细胞毒性实验显示，与SN-38相比，由于高分子胶束药物释放缓慢，对L929细胞的毒性明显下降，因此壳聚糖接枝聚己内酯共聚物在药物控释方面有很好的应用前景。