靶向顺铂胶束药物的制备及其在癌症治疗中的应用

摘要

纳米药物是一种以纳米级高分子微粒为药物载体而制成的一种新型药物。由于纳米药物能够增加难溶药物的溶解度、降低药物毒副作用，具有缓释、延长药物作用时间、靶向给药等特点。因此，成为目前药物研究的重点之一。聚合物胶束是纳米药物载体的一种，具有小尺寸、热力学稳定和靶向性等优点。聚合物胶束是由两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构，主要由亲水性的外壳和疏水性的内核构成。疏水性的药物与胶束内核通过疏水性相互作用、静电作用和氢键作用进入胶束内部，从而增加其溶解度，提高了生物利用率。本论文的主要工作集中在：设计合成一系列顺铂聚合物胶束抗癌药物，对其结构、载药量、药物的控制释放行为、体外细胞毒性和细胞吞噬情况及体内药物疗效和毒副作用进行较为深入的研究。具体内容如下：
　　 第一章绪论
　　 纳米技术作为一门综合性的技术体系，受到各行各业的广泛关注。近年来，纳米技术为癌症诊断和治疗提供了有效的手段，成为医药领域研究的重点。小分子广谱抗癌药物，虽然具有较高的抗癌活性，但存在水溶性差、毒副作用较大等缺点，致使在临床上的使用大大受到限制。通过纳米技术，将小分子药物与高分子载体结合，制成的纳米药物，不但增加了难溶药物的水溶性，还具有缓慢释放药物、靶向肿瘤组织等优点。本章综述了纳米药物的研究进展、作用原理和特点，特别是聚合物胶束纳米药物的性质及在肿瘤治疗中的应用。
　　 第二章高分子顺铂胶束药物的制备和表征
　　 高分子顺铂胶束药物的制备：利用叶酸(FA)与H2N-PEG-NH2反应所制得的FA-PEG-NH2接枝聚天冬酰亚胺，再用不同的氨基酸开环，合成了聚天冬氨酸衍生物FA-PEG-g-PAAsp，以其为高分子载体与抗癌药物顺铂(CDDP)反应，经自组装制得高分子顺铂胶束。未接有叶酸基团的mPEG-g-PAAsp-CDDP胶束药物根据相似的过程制得。通过核磁共振氢谱(1H NMR)对高分子载体进行了表征，并使用芘荧光探针法、ICP-AES、UV-vis、DLS和TEM对顺铂胶束的性质进行了测定。
　　 第三章高分子顺铂胶束药物的评价
　　 利用FA-PEG-g-PAAsp和CDDP自组装而成的具有核壳结构的高分子顺铂胶束药物，通过控制释放实验，表明其具有良好的缓慢释放CDDP的效果。通过对胶束药物及其载体的毒性实验、游离叶酸竞争实验，细胞吞噬实验，表明与PEG-g-PAsp-Ami-CDDP胶束相比，FA-PEG-g-PAAsp-CDDP胶束具有更大的抗肿瘤活性，由此可以推断，FA-PEG-g-PAsp-Ami-CDDP胶束中FA具有诱导胶束药物靶向叶酸受体表达的肿瘤细胞表面的作用。此外，通过对顺铂和高分子顺铂胶束药物体内疗效及毒副作用的评估实验发现，虽然小分子顺铂药物具有良好的抑制肿瘤生长的作用，但其毒副作用非常大。高分子顺铂胶束药物也表现出较好的治疗效果，特别是键连有叶酸靶向基团的。FA-PEG-g-PAsp-Ami-CDDP胶束，与没有键连叶酸靶向基团的mPEG-g-PAsp-Ami-CDDP胶束相比，对肿瘤的治疗效果显著增加。数据显示，高分子顺铂胶束药物对裸鼠没有明显的毒副作用。