Review：the third gaseous transmitter but with great pharmacological potentia; hydrogen sulfide
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摘要
近年来研究证实硫化氢对心血管系统有重要的生理病理作用，内源性硫化氢/胱硫醚-γ-裂解酶(H<,2>S-CSE) 体系参与异丙肾上腺素诱导的心肌损伤和急性心肌梗死的病理过程，硫化氢可以减少心肌梗死面积，保护缺血心肌。内源性气体分子一氧化氮(NO)被公认为三大气体信号分子之一(NO、H<,2>S和CO)，内源性NO及外源性NO供体药物均能抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增生，松弛血管，减轻心肌缺血和缺血再灌注导致的心肌损伤。H<,2>S与NO在大鼠心肌缺血过程中都具有一定的心脏保护作用，但两者在该病理过程中的相互作用关系至今尚未见相关报道。 本实验采用手术的方法建立急性心肌梗死的动物模型，预给药一周及维持给药两天的治疗方案，分别给予H<,2>S的合成酶CSE的底物左旋半胱氨酸(L-cysteine)和CSE的抑制剂炔丙基甘氨酸(PPG)，干预动物体内H<,2>S-CSE体系，观察实验动物体内NO及NO合成酶(NOS)的变化；给予NOS的促进剂西地那非(sildenafil)和其抑制剂L-NAME，影响NO-NOS体系，观察H<,2>S-CSE体系的改变，采用生理盐水组作为对照组。同时，利用血液动力学等方法进一步观察上述两个气体信号分子对于缺血心肌的保护作用。 结果发现，给予CSE的底物L-cysteine和NOS促进剂sildenafil的实验组，大鼠的血压下降，心肌梗死面积明显低于生理盐水组(43.1±3.52％ vs 54.77±4.43％和46.17±3.63％ vs 54.77±4.43％，p<0.05)，心肌毛细血管的密度增大：105.4±1.54，110.44±2.5(生理盐水对照组为99±6.6)。上述两组试验动物死亡率明显低于生理盐水心梗组：45.5％ vs 52.9％；41.2％ vs 52.9％，p<0.05。给予PPG和L-NAME组的心肌梗死面积则明显高于生理盐水心梗组(64.25±4.96％ vs 54.77±4.43％和65.68±4.93％ vs 54.77±4.43％，p<0.05)，动物死亡率也明显高于生理盐水心梗组(63.6％，64.7％ vs 52.9％，p<0.05)，心肌毛细血管密度与生理盐水组心梗组相比则明显下降(83±2.6，90.1±0.4 vs 99±6.6，p<0.05)。此外，我们还观察到：sildenafil心梗组的血浆中H<,2>S的水平低于L-NAME心梗组(42.2±2.33 μM vs 47.07±3.17μM)；L-cysteine的实验组动物血浆的NO水平明显低于PAG心梗组(44.32±3.53μM vs 31.98±4.19μM，p<0.05)，Western Blot结果证实L-NAME心梗组的CSE蛋白的表达水平明显高于sildenafil心梗组(1.06±0.05 vs 0.76±0.05，p<0.05)；PAG实验组的eNOS蛋白水平高于L-cysteine心梗组(0.26±0.05 vs 0.33±0.03)，但无统计学差异。我们采用Real-Time PCR的方法进一步证实在mRNA水平，L-NAME心梗组的CSE的表达高于sildenafil心梗组(0.834-0.03 vs 0.79±0.06)，L-cysteine心梗组eNOS的表达水平明显低于PAG心梗组：0.68±0.06 vs 0.89±0.07，p<0.05。 综上所述，我们发现H<,2>S和NO能够增加缺血的大鼠心肌的毛细血管密度，保护缺血的心肌组织，从而减少梗死的心肌面积，降低实验动物的死亡率。在心肌缺血的病理生理过程中，H<,2>S-CSE体系和NO-NOS体系有着相互下调的关系。
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