小儿原发性膀胱输尿管返流临床分析及其与UPⅢ蛋白的相关性研究

摘要

背景：原发性膀胱输尿管返流(VUR)是儿童常见的先天性尿路畸形，返流性肾病(RN)可引起肾疤痕、肾萎缩的形成以及肾功能的减退，也是儿童终末期肾衰竭的重要原因之一。国外文献报道，有5％-10％VUR患儿因返流性肾病进展至慢性肾功能不全甚至终末期肾病。有研究显示对于VUR的早期发现与积极治疗可有效降低返流性肾病的发生率，提示对该病的及早诊治十分重要。各国学者对VUR发病机制、诊断、治疗等各方面进行了大量的研究。因发现同胞中膀胱输尿管返流的发生率较正常儿童明显升高，故而考虑VUR有一定的家族遗传倾向，但目前对其候选基因尚未明确。进一步通过对UPIII蛋白(尿路上皮蛋白)基因敲除小鼠的观察，发现其可引起膀胱输尿管返流的发生，这一发现使得近年来越来越多的学者展开了对UPs蛋白的研究。虽然在大样本量中检测UPs蛋白基因多态性尚未有明显突变基因发现，但在个别有肾功能不全伴重度返流的患儿中却发现在UPIII蛋白(Pr0273Leu)胞浆区内的CpG二核苷酸处有显著的错义突变。因而，对于UPIII蛋白与VUR之间的关系仍待进一步的探索。 本研究第一部分通过回顾性分析1995年6月-2006年12月我院小儿原发性膀胱输尿管返流及返流性肾病的发病情况、诊断及肾损害评价等临床资料，希望加强对该病的认识与重视，从而建立符合我国国情的规范化诊疗体系；第二部分通过免疫组化的方法研究UPIII蛋白在原发性膀胱输尿管返流患儿输尿管上皮中的表达情况，从而加强对原发性膀胱输尿管返流发生机制的认识。 对象和方法：1．临床资料分析：1995年6月至2006年12月期间，在复旦大学附属儿科医院的住院病人中974例为尿路感染患儿，其中有139例诊断为原发性膀胱输尿管返流(除外神经源性膀胱、泌尿道梗阻及其他尿路畸形)，确诊通过X线排尿期膀胱尿路造影(MCU)或直接放射性核素膀胱显象(DRC)检查。肾疤痕的检出依靠放射性核素肾静态扫描(DMSA)检查。临床资料包括尿路B超、尿微量蛋白(尿．IgG、Alb、TRF、RBP、NAG、al-M)检测、尿常规、尿培养、肾功能(根据Schwartz公式计算GFR)。2．实验研究：病例组25例，为行输尿管移植术的VUR患儿，取材为术中切下的异常输尿管；对照组16例，为行。肾切除术的肾母细胞瘤患儿，取材为术中切下的正常输尿管。输尿管的石蜡切片经常规HE染色及通过免疫组化方法(Envision二步法)分析UPIII蛋白表达情况，所有图像经Leica显微镜及图像系统Qwin软件进行处理与分析。 结果：1．临床资料分析：①974例尿路感染患儿中VUR发生率14.3％，尤以婴幼儿期(<2岁)发生率最高，为17.2％，明显高于学龄期儿童(9.2％)(P=0.006)。139例VUR患儿中，有56.8％患儿年龄在2岁之内，发现VUR时程度多在中度(Ⅲ级)以上，且男性所占比例显著高于女性(P=0.001)。随着近年来我院对尿路感染和VUR的日益重视，2000年后尿路感染患儿中VUR发现的病例数明显增多，占尿路感染患儿的比例(16.5％)也较2000年前(7.7％)显著增高(P<0.001)，婴幼儿期尿路感染患儿中VUR发现的病例数亦呈逐渐上升趋势，使越来越多的小年龄患儿得到了早期诊断；②尿路B超诊断VUR灵敏度低，为24.76％，故不能作为确诊VUR的方法；③VUR患儿中肾疤痕发生率为37％，尤以婴儿期(<1岁)发生率最高，为42.4％。50例肾疤痕患儿中有60％患儿年龄在2岁之内，其中有5例肾疤痕在随访过程中发现，有4例发现时年龄小于2岁。随着返流程度的加重，发生肾疤痕的危险性亦越大(P<0.05)。在有。肾疤痕组及无肾疤痕组，两组间的疾病急性期尿微量蛋白的异常无明显差别(P>0.05)；④有31例患儿获得了长期(>1年)完整的随访资料，90％尿路感染基本控制，内科治疗中返流消失率达44.4％，有57.1％肾疤痕较前好转。所有随访患儿均无肾功能进行性恶化。2．实验资料分析：①根据免疫组化结果可见对照组的输尿管上皮UPIII蛋白阳性表达连续，病例组UPIII蛋白阳性表达不连续，在上皮细胞完整处亦有不表达：②图象经处理统计分析后发现病例组与对照组在阳性面积百分比上有显著差别(P<0.001)，提示在VUR患儿中，UPIII蛋白表达量可能较正常人有所降低。 讨论：①在婴幼儿期(<2岁)尿路感染的男性患儿中，应特别警惕vuR的发生，其中肾疤痕发生率高，形成年龄早。对于VUR需早期发现、早期诊治，从而有效防止后天获得性肾疤痕的形成；②坚持对VUR及RN的长期随访与治疗，可在肾疤痕未形成前即开始对肾脏的保护，防止早期的肾损害最后引发肾疤痕的形成、对已出现肾疤痕的亦能延缓其肾功能衰竭的进程；③尿路B超检查在诊断VUR方面有较大的局限性，对于B超正常的患儿，如有必要仍需进一步行MCU检查明确VUR；④疾病急性期尿微量蛋白检测尚不能作为早期判断肾疤痕的敏感指标，在感染控制后尿微量蛋白的检测对判断肾疤痕可能会有更大的意义；⑤UPIII蛋白在VUR患儿中的表达可能较正常人有所降低，对于UPs蛋白与VUR相关性的研究仍需进一步深入。

目录

声明

摘要

前言

第一部分：小儿原发性膀胱输尿管返流临床分析

第二部分UPⅢ蛋白与膀胱输尿管返流的相关性研究

结论

参考文献：

致谢

综述1 Uroplakins的研究及其与膀胱输尿管返流的关系

综述2 先天性肾积水的诊断与治疗