Mst1调控胸腺细胞迁出和在中枢免疫耐受中的功能研究

摘要

在细胞水平,丝氨酸/苏氨酸激酶Mst1被证明在调控细胞凋亡、淋巴细胞极化和吸附等过程中起重要作用。但是至今还不清楚Mst1在哺乳动物中的生理功能和作用。我们利用基因打靶技术建立了Mst1基因剔除小鼠来研究Mst1在胸腺细胞发育和迁徙中的作用。我们发现Mst1基因剔除会导致成熟T细胞在胸腺中累积、外周淋巴细胞减少以及淋巴细胞归巢缺陷。Mst1-/-胸腺细胞对多个趋化因子,比如CCL19等,趋化性减弱,但对S1P(sphingosine-1-phosphate)趋化性没有降低。进一步研究发现Mst1-/-乒小鼠的胸腺细胞由于从胸腺迁出缺陷而导致胸腺细胞累积和外周淋巴细胞减少。T细胞特异性剔除Mst1小鼠也出现胸腺细胞迁出问题。
　　我们还发现Mst1-/-小鼠随着年龄的增长会渐进性的出现自身免疫病症状,包括外泪腺和颌下腺具有淋巴细胞浸润区、血清中出现自身免疫性的ANA抗体。T细胞特异性剔除Mst1的小鼠也出现免疫病症状,说明T细胞在Mst1-/-小鼠免疫病发病中起重要作用。进一步研究发现Mst1-/-小鼠胸腺中负选择缺陷,表明中枢免疫耐受缺陷可能是Mst1-/-小鼠发生自身免疫病的原因之一。
　　我们的研究证实Mst1在调控淋巴细胞趋化和胸腺细胞迁出中起重要作用。此外,我们的研究首次建立了Mst1与复杂性自身免疫病之间的联系。这为进一步研究自身免疫病的发生机制创建了一个良好的动物模型,并可能为以后的新药开发、临床预防、诊断和治疗提供帮助。