表现为少量蛋白尿和(或)血尿IgA肾病患病患者的临床—病理与转归研究

摘要

第一部分表现为少量蛋白尿和(或)血尿IgA肾病患者的临床与病理特征
　　背景与目的：
　　IgA肾病(IgAN)是全球最常见的原发性肾小球肾炎，我国是IgAN的高发国家，约占肾活检穿刺病例的30％-40％。IgAN的临床表现多样，可为无症状镜下血尿或伴蛋白尿、典型的肾病综合征，甚至伴肾功能进行性下降。大部分IgAN患者起病隐匿，往往在常规尿检时发现异常，但目前临床上相当部分少量蛋白尿或单纯性血尿患者并未接受肾活检，因此未引起患者及医生的重视。近年来的长期随访研究表明，临床表现为轻度蛋白尿的部分患者肾脏病理改变较重，并可进展至肾功能减退甚至终末期肾病。目前，国内外有关表现为少量蛋白尿或血尿IgAN患者的临床病理特点及预后影响因素的报道并不多见。本研究的目的为了解表现为少量蛋白尿或血尿IgAN患者的肾脏病理特征及其与临床表现的关系，并为制定该部分IgAN患者的肾穿指征、治疗方案、以及判断预后奠定基础。
　　对象与方法：
　　收集1993年1月-2009年10月在我院肾活检确诊为IgAN，且临床表现为少量蛋白尿(<1g/24h)和(或)血尿、血清肌酐<133μmol/L的316例患者的临床资料，包括性别、年龄、病程、24h尿蛋白定量、血尿、血清尿素氮、血清肌酐、血尿酸、估算肾小球滤过率(eGFR)、血红蛋白、血清IgA、血压(平均动脉压，MAP)、起病时症状、前驱感染等；根据Lee’s分级标准对肾脏病理进行分级，并采用Katafuchi半定量积分法把肾脏病理各项病变根据慢性(肾小球硬化、球囊粘连、间质纤维化、小管萎缩、血管病变)和活动性(系膜增生、新月体形成、间质炎细胞浸润)进行评估；分析临床资料与病理指标的关系，并筛选肾脏病理损伤的危险因素。
　　结果：
　　1.表现为少量蛋白尿和(或)血尿的IgAN患者占总体原发性IgAN患者的27.4％。男女比例为1:1.57，平均发病年龄为31.51±10.71(6-63岁)，45岁以下的患者占81.6％。病程的中位数为21.9月(2天-30年)。
　　2.316例患者中72例(22.8％)因体检发现尿检异常。132例(41.8％)患者无自觉症状，有症状的患者中最常见的为腰酸和腰痛，占126例(39.9％)。144例(45.6％)患者病程中可见肉眼血尿，其中女性多见，肉眼血尿发作前以上呼吸道感染最为常见，占62.6％(67例)。84.5％(267例)患者同时存在蛋白尿和血尿，7.6％(24例)为单纯血尿、7.9％(25例)为单纯蛋白尿。
　　CKD1、2、3期分别为76.9％(243例)、20.9％(66例)、2.2％(7例)。本组约1/3(98例)的患者肾穿时或肾穿前1月内有感染诱因，其中最多见是上呼吸道感染，占71.4％。此外，本组肾穿时或肾穿前1月内有感染诱因患者的平均血清IgA水平明显高于无感染患者且血清IgA升高及肉眼血尿发生率也明显高于无感染患者(P<0.05)。高尿酸血症占8.9％、高血压16.4％、血清IgA升高17.2％、高胆固醇血症5.7％、高甘油三酯血症26.0％、超重或肥胖者21.8％。此外，随着患者年龄的增长，高血压、肾功能轻中度减退、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、超重或肥胖的患者患病率将逐渐升高(P<0.05)。男性患者高血压及高尿酸血症的发生率显著高于女性患者(P<0.05)。
　　3.Lee’sⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者分别为66例(20.9％)、151例(47.8％)、91例(28.8％)、8例(2.5％)，未见Lee’sⅤ级，且病变较重的Lee’sⅢ级以上的患者约占1/3。轻微病变型12.7％、局灶节段硬化型2.8％、局灶节段增生型66.8％、弥漫系膜增生型17.7％。167例(52.8％)患者有不同程度的肾小球硬化、64例(20.3％)患者有新月体形成、系膜增生309例(97.8％)、球囊粘连105例(33.2％)、肾小管萎缩71例(22.5％)、肾间质纤维化53例(16.8％)、肾间质炎细胞浸润237例(75.0％)和肾血管病变78例(24.7％)。另有6例患者为肾小球血管襻较为广泛的坏死性病变。以上病理结果提示该部分IgAN患者的病理改变可能并不轻。
　　4.随着IgAN患者病理损伤程度(Lee’s分级)的加重，患者尿蛋白量逐渐增加(P<0.001)，血清肌酐逐渐升高(P<0.001)，eGFR逐渐降低(P<0.001)。Lee’sⅢ级以上病变患者与病理较轻的病变(Lee’sⅠ和Ⅱ级)患者相比，高尿酸血症所占比例升高，而血红蛋白显著下降(P<0.05)。
　　5.随着病理慢性病变程度加重，患者肾穿刺时的年龄增加(P<0.01)，尿蛋白量增加、eGFR下降、高血压患者比例显著增多(P<0.01)。其中肾小球硬化病变程度加重与尿蛋白量增加、eGFR下降有密切相关(P<0.05)；肾小管间质纤维化病变程度加重与尿蛋白量增加、eGFR下降、血红蛋白降低有显著相关(P<0.05)；血管病变程度加重与平均动脉压升高及eGFR下降相关(P<0.05)。患者的活动性病变程度与尿蛋白量增加、eGFR下降、肾穿刺时血尿程度相关(P<0.05)，其中系膜增生及间质炎细胞浸润程度与蛋白量增加、eGFR下降密切相关；而新月体形成及间质炎细胞浸润程度与血红蛋白降低显著相关(P<0.05)。不同系膜增生积分患者肾穿刺时的血尿程度比例，不同新月体积分患者的随访期间以及肾穿刺时血尿程度比例之间均存在显著性差异(P<0.05)。此外，患者尿蛋白量越增加，肾小球和肾小管间质损伤越加重(P<0.05)；患者的肾功能越降低，肾小球、小管间质及血管损越伤加重(P<0.05)；随着患者的血压增高，血管损伤加重(P<0.05)。
　　6.免疫荧光病理结果以IgA+IgM+C3沉积及IgA+C3沉积最为多见，分别占35.1％(111例)、25.6％(81例)。IgA沉积强度2+为主、C3沉积强度1+为主。肾小球IgA沉积强度不同的患者尿蛋白量及肾小球系膜增生病变积分存在显著性差异(P<0.05)，IgA沉积强度越高，患者的蛋白定量越多，系膜增生病变越加重。
　　7.多因素Logistic回归分析结果显示肾穿时蛋白尿、血清肌酐及血红蛋白是肾病理损伤(Lee’sⅢ级以上)的独立危险因素(OR=8.564，1.031，0.975；P<0.01)。
　　8.蛋白尿伴血尿组的Katafuchi、肾小球病变及活动性病变总分较单纯血尿组明显升高(P<0.05)，尤其是新月体及间质炎细胞浸润病变加重趋势。单纯蛋白尿组较单纯血尿组病理损伤有偏重的趋势。不同性别患者的肾脏病理病变无显著差异(P>0.05)，而45岁以上患者的肾小球硬化和血管病变比45岁以下患者重(P>0.05)。合并高血压患者的肾脏慢性病变，如肾小球硬化、肾小管间质纤维化，血管病变显著重于无高血压者(P>0.05)。合并高尿酸血症患者的肾病理系膜增生、间质炎细胞浸润、小管萎缩病变程度显著高于无高尿酸血症患者(P>0.05)。
　　9.212例肾功能及血压正常的IgAN患者中，24小时尿蛋白定量0.15g以上患者的肾脏病变，尤其是活动性病变显著重于尿蛋白定量0.15g以下的患者(P>0.05)。另外，肾功能正常(CKD1期)伴或不伴有高血压的243例患者中，蛋白尿<0.5g/24h伴高血压患者的血管损伤显著重于蛋白尿0.5-1g/24h但不伴高血压的患者(P>0.05)。
　　10.我们发现体重校正的蛋白尿指标比未经体重校正蛋白尿指标能更好的区分病情。该结果提示，可能体重校正的蛋白尿指标可作为反映病情会好于未经体重校正蛋白尿指标。将来，需要进一步研究，比较该两种蛋白尿评价法。
　　结论
　　少量蛋白尿和(或)血尿的IgAN临床多见，女性略多于男性，好发于年轻人。有肉眼血尿发作的患者接近半数，肉眼血尿发作前最常见的诱因是上呼吸道感染。高血压患者16.4％、肾穿刺时肾功能轻、中度下降的患者占近1/4。本组患者中Lee’sⅡ级占近1/2，Lee’sⅢ级以上的患者占约1/3。另外，我们发现部分患者有不同程度的肾小球硬化及新月体形成、小管萎缩、间质纤维化以及血管病变，意味着该部分IgAN患者的病理损伤可能并不轻。临床表现与病理改变密切相关，随着IgAN患者病理损伤程度的加重，患者尿蛋白量逐渐增加，肾功能逐渐减退。Logistic回归分析表明肾穿刺时的尿蛋白量、血清肌酐、血红蛋白是预测肾脏病理损伤程度的独立危险因素。因此肾活检病理检查对于少量蛋白尿或血尿患者明确诊断、判断病情和预后、制定个体化治疗方案十分重要。
　　第二部分表现为少量蛋白尿和(或)血尿IgA肾病患者的临床转归分析
　　背景与目的：
　　目前IgAN被公认为慢性进展性疾病，其约20％-30％患者在起病后20年内进入终末期肾衰竭(ESRD)，是我国ESRD的重要原因之一。许多研究已证明，大量蛋白尿、肾功能及病理改变是影响IgAN预后的关键因素，早年认为IgAN中尿蛋白<1g/24h者进展缓慢，预后良好。近年来长期随访表明，该部分IgAN的一部分患者有疾病发展，进展至肾功能减退甚至ESRD。本研究对表现为少量蛋白尿或血尿，肾穿时肾功能正常IgAN患者进行随访，探讨这部分患者的中期预后为制定该部分IgAN患者的治疗方案、判断预后奠定基础。
　　对象与方法：
　　对1993年1月～2009年2月间在我院诊断为原发性IgAN，并表现为少量蛋白尿或血尿的74例IgAN患者(肾穿时血清肌酐<115μmol/L)进行随访，随访起点指患者的肾穿刺日，终点指患者肾功能恶化日、失访日或随访最后日期，随访资料为患者的随访终点尿常规，24小时蛋白定量，肾功能(血清肌酐)，治疗方案和时间。临床转归标准：血尿转归为缓解或持续存在；蛋白尿转归为24小时尿蛋白定量<0.2g或尿常规血尿阴性指完全缓解、少于肾穿时蛋白尿的50％或尿常规血尿±指部分缓解，持续肾穿时的水平为增加或减少的幅度<50％，加重为尿蛋白量>1g/24h。肾功能的转归为肾功能稳定(相差<50％)或肾功能恶化(血清肌酐升高>50％或>115μmol/L、ESRD、透析、移植)；病情进展标准为24小时尿蛋白定量超过1g以上或肾穿时的50％增加、新出现的血尿、蛋白尿及高血压、肾功能恶化。随访方式为门诊病史、电话随访等。
　　结果：
　　1.随访一般情况共随访到74例患者，男性25例，女性49例；平均肾穿年龄35.27±9.89岁；单纯血尿型8.1％、蛋白尿伴血尿型86.1％、单纯蛋白尿型5.4％；CKD1、2期分别占79.7％，20.3％；Lee’sⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别占16.2％，47.3％，33.8％，2.7％；13.5％的患者有高血压；随访中位数时间57.46月(12月-180月)。
　　2.临床转归情况
　　蛋白尿转归：74例患者中68例肾穿时有蛋白尿，随访中对4例患者新出现蛋白尿，终点时35例(48.6％)患者达到完全缓解，9例(12.5％)达到部分缓解，18例(25.0％)24小时尿蛋白定量维持在肾穿时水平，5例(6.9％)肾穿时的50％增加，5例(6.9％)24小时尿蛋白定量升高至1g以上。
　　血尿转归：肾穿时74例患者中70例患者肾穿时有血尿，随访中1例患者新出现血尿，随访终点时18例(25.7％)达到缓解，53例(74.6％)患者则持续存在血尿。此外，3例至随访终点时仍然无血尿。
　　肾功能转归：随访的74例患者中，2例患者出现肾功能恶化。患者肾穿时和随访终点时血清肌酐水平无显著性差异(P>0.05)。
　　3.病情进展情况共随访到74例患者中，24小时尿蛋白定量超过1g以上的例5(6.7％)，肾穿时的50％增加5例(6.7％)，新出现蛋白尿4例(5.4％)，新出现血尿1例(1.35％)，肾功能恶化2例(2.7％)，新出现高血压5例(6.7％)，共15例患者出现不良转归，占20.3％。此外，持续尿检异常占77％(57例)。
　　4.肾生存率随访到少量蛋白尿或血尿的74例IgAN患者的肾生存率为1年为100％，5、10和15年分别为98.1％、93.1％及93.1％。
　　5.治疗效果评定治疗效果能够随访到69例患者中，29例(42.O％)患者接受单纯ACEI或ARB药物治疗，33例(47.8％)患者接受糖皮质激素联合ACEI或ARB治疗，7例(10.1％)患者接受糖皮质激素或免疫抑制剂联合ACEI或ARB治疗。治疗后总例的蛋白尿的完全缓解率为46.4％，部分缓解率为13％；血尿的缓解率为24.6％；对单独ACEI或ARB治疗组治疗后蛋白尿定量显著下降(P<0.01)。
　　结论：表现为少量蛋白尿和(或)血尿IgAN患者的总体预后良好，但部分患者仍有疾病进展可能。对于病理改变很轻的患者ACEI/ARB治疗可获得较好的疗效和长期预后，对于病理改变稍重的患者激素联合ACEI/ARB治疗是否能提高疗效值得进一步的长期随访研究。