几种药物制剂与靶向化合物的药代动力学研究

摘要

采用药代动力学研究手段，比较了不同处方工艺的缓释制剂、靶向制剂以及靶向分子化合物的药代动力学行为和体内分布特征，为研制具有预期体内过程和理想药代特性的药物制剂以及定向分布的靶向药物，为缓释和靶向制剂的处方设计和优化提供依据，为靶向化合物的分子设计和结构优化提供依据。 1．纳曲酮微球缓释制剂在恒河猴体内的药代动力学研究和比较 建立并确证HPLC/MS/MS测定血浆中纳曲酮和代谢物纳曲醇的内标定量方法，依次考察了三种不同处方各两个剂量的纳曲酮微球注射剂A、B、C在恒河猴体内的药代动力学过程。研究表明纳曲酮微球注射剂A、B、C在体内均具有缓释特性，按有效血药浓度1 ng/mL计，200 mg/猴剂量组制剂A维持到18天左右，制剂B、C均可以维持到43天左右，8 mg/kg剂量组制剂A维持到7灭左右，制剂B、C均可以维持到35天左右。注射剂B、C在体内的缓释作用更持久。纳曲酮微球注射剂B在体内释放有明显突释现象，达峰时间在0.5h，最高峰浓度为153ng/mL，制剂C无明显突释，在体内满足零级动力学释放过程，制剂C缓释作用最好，适合进一步研发。 2．注射用紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液在比格犬体内的药代动力学比较 建立并确证HPLC/MS/MS测定血浆中紫杉醇的内标定量方法，采用随机、双周期、自身交叉设计，研究并比较了注射用紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液在雌、雄比格犬体内的药代动力学特征。研究表明两种制剂经比格犬静脉滴注后，血药浓度下降速率较快，均为二室模型。主要动力学参数中Auc、CLz、Vz和CC<,max>在两种制剂间存在显著性差异(P<0.05)。注射用紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液的平均AUC之比(紫杉醇纳米乳剂/紫杉醇注射液)为0.665±0.146，推测纳米乳剂更易于向外周组织分布或清除较快。雌性和雄性比格犬在紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液间主要药代动力学参数均无显著性差异(P>0.05)。 3．DHTBP 骨靶向性体内评价 建立了一种采用HPLC/MS/MS检测股骨和血浆中DHT和DHTBP的定量方法，考察并比较了大鼠尾静脉注射等摩尔量DHT和DHTBP后，血浆和股骨中药物变化情况。实验结果表明DHTBP与母体化合物DHT相比，具有较好的骨骼靶向选择性，在给药后七天内，DHTBP给药组在股骨中的药物量比DHT给药组高近22倍。

目录

论文说明：英文缩写词表

声明

摘要

引言

第一章纳曲酮微球缓释制剂在恒河猴体内的药代动力学研究和比较

1.材料与仪器

1.1药品与试剂

1.2实验动物

1.3实验仪器

2实验方法及结果

2.1分析方法及确证

2.2纳曲酮微球注射剂的药代动力学

3结论

4讨论

第二章注射用紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液在比格犬体内的药代动力学比较

1材料及仪器

1.1仪器

1.2药品和试剂

1.3实验动物

2实验方法

2.1测定条件

2.2动物实验方案

2.3生物样品处理：

2.4药代动力学参数的计算

3实验结果

3.1方法学评价

3.2注射用紫杉醇纳米乳剂与紫杉醇注射液药代动力学比较

3.3比格犬静脉滴注注射用紫杉醇纳米乳剂(试验制剂)与紫杉醇注射液(对照制剂)后体外毒性反应观察比较

4讨论

第三章DHTBP骨靶向性体内评价

1仪器及材料

1.1仪器

1.2药品和试剂

1.3实验动物

2实验方法

2.1测定条件

2.2动物实验方案

2.3生物样品处理

3实验结果

3.1生物样品中DHT和DHTBP标准曲线

3.2动物实验结果

4讨论

5结论

结语

参考文献

致谢

论著 HPLC/MS/MS测定恒河猴血浆中纳曲酮及其代谢物纳曲醇的浓度