装载艾塞那肽聚合物纳微球口服给药系统的研究

摘要

蛋白多肽类药物口服给药系统具有很好的患者顺应性,但口服给药始终存在生物利用度低的难题。本研究采用快速膜乳化技术,制备粒径均一的载艾塞那肽( Exenatide)的 PLGA/SA纳微球用于口服给药的研究。在 PLGA(Poly(lactic-co-glycolic acid))中复配一定量的硬脂胺(Stearylamine, SA),使纳微球带有正电荷,既可以降低载药纳微球的突释效应,获得平稳的缓慢释放,又可以通过静电作用延长纳微球在体内的滞留时间,有利于Exenatide的口服吸收,提高口服生物利用度;进一步在纳微球表面进行聚乙二醇(Poly(ethyleneglycol), PEG)和CSKSSDYQC(CSK)多肽的双修饰:PEG链的修饰可以使纳微球穿透粘液层,到达肠道上皮细胞表面;CSK多肽与肠道杯状细胞具有很好的亲和性,可以改善载体跨肠道粘膜层的转运效率,进一步提高口服生物利用度。本文主要分为以下三个部分:
　　第一部分采用快速膜乳化技术结合溶剂挥发法制备PLGA/SA纳微球。通过优化固化温度、超声功率、SA比例、PLGA分子量、内水相NH4HCO3的浓度等因素,制备出 Exenatide的装载量4％、包埋率和累积释放率均达到80%以上带正电荷的纳微球。与带负电荷的 PLGA纳微球相比,口服给药后,带正电的PLGA/SA纳微球能够更好地促进小肠对Exenatide的吸收,获得了更好的降血糖效果。
　　第二部分采用超声结合快速膜乳化的方法制备出粒径分别为300 nm、1μm和4μm的PLGA/SA纳微球,比较不同粒径对Exenatide口服吸收的影响,体外细胞实验和体内动物实验均表明,1μm的PLGA/SA纳微球透膜效果、口服生物利用度和降血糖效果均最好。
　　第三部分通过 PEG和 CSK多肽的修饰,制备出了靶向杯状细胞的PLGA/SA-PEG-CSK纳微球。PEG的引入不仅延长了纳微球在体内的停留时间,也提高了Exenatide的口服生物利用度和降血糖效果;CSK多肽的引入通过纳微球与杯状细胞的特异性结合,促进小肠对纳微球的吸收,进一步提高 Exenatide的口服生物利用度和降血糖效果。

目录

封面

声明

中文摘要

英文摘要

目录

1 文献综述

1.1 提高蛋白多肽口服生物利用度的策略

1.2 常用纳微球载体材料

1.3 PLGA纳微球的制备方法

1.4 本研究的目的及意义

2 不同表面电荷载药纳微球的制备和口服给药评价

2.1 材料

2.2 实验方法

2.3 结果与讨论

2.4 小结

3 不同粒径载药纳微球的制备和口服给药评价

3.1 材料

3.2 实验方法

3.3 结果与讨论

3.4 小结

4 靶向载药纳微球的制备和口服给药评价

4.1 材料

4.2 实验方法

4.3 结果与讨论

4.4 小结

5 结论与展望

5.1 结论

5.2 今后工作的建议

5.3 本论文的主要创新点

符号表

参考文献

致谢

附录1 攻读学位期间发表的论文目录

版权声明