天然产物补骨脂酚、Penicillide类似物及E型氟代烯烃合成研究

摘要

本文主要完成了天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成、天然产物Penicillide类似物的合成以及E型氟代烯烃合成方法的初步研究三部分工作。本研究主要内容包括：
　　⑴天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成。补骨脂酚属于酚萜类化合物，是常用中药补骨脂中挥发油的主要成分，于1966年从补骨脂种子中首次分离得到。研究表明，补骨脂酚在治疗糖尿病、肝硬化、乳腺癌等疾病方面具有潜在的开发价值，尤其是利用补骨脂酚的雌激素样作用治疗雌激素缺乏引起的疾病，已经引起药学界的广泛关注。开展对补骨脂酚的不对称合成研究，对进一步研究该类天然产物的生物活性具有重要意义。补骨脂酚具有一个全碳手性季碳中心，在结构上具有独特性。本文从一个具有多样性合成用途的全碳手性季碳砌块（化合物5）出发，利用Fe3+催化的偶联反应得到关键的共同中间体12'，随后，经过多步反应，分别得到了补骨脂酚及其对映体。此工作为补骨脂酚及其对映体的不对称合成提供了新的简明方法，为该类化合物的进一步结构修饰与构效关系研究奠定了基础，同时展现了全碳手性季碳砌块（化合物5）在合成上的多样性用途。
　　⑵天然产物Penicillide类似物的合成。天然产物Penicillide是于1974年从真菌类物质中首次提取分离出来的，它具有较强的CETP（胆固醇转运蛋白）抑制活性，具有治疗心血管疾病的潜在用途。近年来拜耳公司的研究人员对Penicillide进行一系列衍生化发现了活性更佳的化合物G，这促使我们对其作进一步的结构修饰和改造，以期发现新一类的CETP抑制剂。探索了对Penicillide基本骨架的改造:将内酯母环改造成内酰胺环，同时尝试将八元内酰胺环扩展为九、十元内酰胺环。由于该类内酰胺型的基本骨架尚未有合成报道，因此该项工作具有一定挑战性。采用Ullmann反应和Aza-Wittig反应作为关键步骤来实现片段的对接与内酰胺环的构建。目前已经成功应用Aza-Wittig反应于五氟苯酯化合物56(n=1)，得到化合物57(n=1)，实现了含N母环(n=1)的构建。此部分工作为后续的结构改造奠定了基础。
　　⑶E型氟代烯烃合成方法的初步研究。E型氟代烯烃作为酰胺键的电子等排体，在模拟肽类的研究中有着广泛的应用。从热力学性角度判断，Z型氟代烯烃比E型氟代烯烃更稳定，故立体选择性地合成E型氟代烯烃具有一定挑战性，目前所报道的高立体选择性的合成方法很少。利用环合烯烃复分解(RCM)反应立体专一性构建E型氟代烯烃，获得了有价值的结果。卤原子的强吸电子性及易离去特性，使得卤代烯烃参与烯烃复分解反应的难度较大，其中以氟代烯烃参与的难度最大。本文探索了以化合物Y(GrubbsⅡ)催化的RCM反应来构建E型氟代烯烃。首先通过酯胺交换反应得到了重要的中间体69，然后通过还原和酰化反应得到环合前体74-a，b，c，目前已经成功地应用RCM反应实现含五、六、七元环的氟代烯烃（化合物75-a，b，c）的合成，为进一步氟代烯烃二肽模拟物的合成研究奠定了基础。

目录

摘要

第一章 补骨脂酚对映体的不对称合成研究

第一节 前言

第二节 补骨脂酚的合成以及构建含甲基乙烯基季碳砌块的方法研究背景

1．2．1 补骨脂酚消旋体的合成

1．2．2 补骨脂酚对映体及其手性季碳砌块的合成

1．2．3 本课题组研究背景介绍

第三节 补骨脂酚对映体的不对称合成与结果讨论

1．3．1 合成方案一

1．3．2 合成方案二

第四节 化合物活性测试

1．4．1 实验方法

1．4．2 实验结果与讨论

第五节 本章小结

第二章 天然产物Penicillide类似物的母核改造与化学合成研究

第一节 前言

2．1．1 心血管疾病与动脉粥样硬化

2．1．2 血浆胆固醇酯转移蛋白与动脉粥样硬化

2．1．3 CETP抑制剂与Penicillide及其类似物

2．1．4 本课题组前期对Penicillide的结构改造工作简介

第二节 Penicillide类似物的母核改造与合成及结果讨论

2．2．1 含N母核合成方案一

2．2．2 含N母核合成方案二

2．2．3 含N母核的扩环(n=2，3)

第三节 本章小结

第三章 E型氟代烯烃合成方法的初步研究

第一节 前言

3．1．1 多肽类药物简介

3．1．2 氟代烯烃用做肽类模拟物

3．1．3 氟代C=C双键的构建方法简介

3．1．4 RCM方法构建E型氟代C=C双键的背景介绍

第二节 氟代烯烃合成方法的开发与结果讨论

3．2．1 环状母核结构合成方案一

3．2．2 环状母核结构合成方案二

3．2．3 环状母核结构合成方案三

第三节 本章小结

全文总结

实验部分

参考文献

缩略词表

化合物列表

化合物谱图

发表成果

致谢

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