偕二氟亚甲基取代的天然产物类似物的合成

摘要

α,β-不饱和δ-内酯环是一类广泛存在的活性结构，同时也是合成中被大量使用的高效的中间体。本文尝试应用有机氟化学方法对天然产物进行氟化改造。根据构效关系的分析，将具有潜在生物活性的γ,γ-偕二氟亚甲基α，β-不饱和δ-内酯结构应用到具有良好生理活性的天然内酯的结构改造中。本论文主要包括以下两个部分:
　　 第一部分:含氟天然产物Dodoneine类似物的全合成
　　 Dodoneine是从斛寄生植物中分离出来活性成分，对预收缩的老鼠主动脉有舒张作用，分子结构主要由一个苯环和一个α，β-不饱和δ-内酯环组成。根据其结构特点我们设计了二氟亚甲基取代的Dodoneine类似物1a并对其进行全合成:以廉价易得的L-苹果酸为起始原料，酯化后还原成邻二醇9，分别以TBS、MOM保护伯、仲羟基后选择性脱TBS释放出伯羟基得到化合物12，在化合物12不能顺利的氧化情况下，将化合物5还原成醇13后苄基保护再去TBS得到化合物15并成功氧化成醛16，醛16与化合物2通过Wittig反应成功得到18，我们原计划将化合物18氢化还原并去苄基保护后再氧化成醛并与含氟砌块4发生炔丙基化反应生成高炔丙醇7，顺式还原炔基后去TBS氧化关环形成δ-内酯内酯环，最后去其它保护基得二氟亚甲基取代的Dodoneine类似物1a。由于时间的关系，本论文暂时只完成至化合物18的合成。
　　 第二部分:天然产物(+)-Discodermolide类似物片段B(C9-C14)的合成
　　 Discodermolide是从深海海绵中分离出来的具有良好抗癌药效的物质。对Discodermolide的合成通常将其分成三个片段，本论文对其中的片段B(C9-C14)进行了合成:从(S)-(+)-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯出发，PMB保护羟基后还原酯基得到的醇27，Swern氧化成醛28后再通过Evans羟醛缩合反应生成两个相邻手性中心得到化合物25，MOM保护醇25后直接LiBH4还原除去辅助基团得到醇23，将醇23化成醛22后，先尝试通过形成二溴烯30中间体制备具有顺式碘代烯基结构的片段B分子21，但没有成功。最后将醛22与EtPPh3I进行Zhao-Wittig反应得到目标产物21，总共经历八步反应总产率23％。化合物21作为片段B可直接与片段A，C进行连接以制备(+)-Discodermolide类似物。

目录

声明

东华大学学位论文版权使用授权书

摘要

第一章 前言

1．1 含氟生理活性物质的研究进展

1．2 α,β-不饱和δ-内酯类化合物的介绍

1．2．1 概述

1．2．2 Dodoneine的简介

1．2．3 Discodermolide及其含α,β-不饱和δ-内酯结构的类似物的简介

1．3 选题的目的和意义与目标分子的设计

第二章 偕二氟亚甲基取代的天然产物Dodoneine类似物的合成

2．1 天然产物Dodoneine的研究背景

2．2 二氟亚甲基取代的天然产物Dodoneine类似物的设计

2．2．1 目标分子的设计

2．2．2 目标分子的逆合成分析

2．2．3 目标分子的合成

2．3 二氟亚甲基取代的天然产物Dodoneine的合成

2．3．1 羟基的保护策略

2．3．2 Wittig反应

2．4 本章小结

第三章 (+)-Discodemolide的片段B(C9-C14)的合成

3．1 天然产物Discodermolide的研究背景

3．2 片段B的逆合成分析

3．3 片段B(C9-C14)的合成

3．3．1 Evansaldol反应

3．3．2 化合物23的合成

3．3．3 化合物21的合成

3．4 本章小结

第四章 全文总结

第五章 实验部分

5．1．第二章实验部分

5．2．第三章实验部分

化合物结构一览表

新化合物数据一览表

参考文献

Abbreviations

致谢