新型高喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的设计、全合成与抗肿瘤活性研究

摘要

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的第二位疾病杀手,肿瘤引起的死亡率仅次于心血管疾病.要提高肿瘤治疗的疗效,必须从肿瘤发生、发展的机制入手,研究作用新机制,寻找作用新靶点,才能取得突破性进展.DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)正是这样的靶点.为了得到具有自主知识产权的高效、低毒抗肿瘤药物,我们详细检索了目前高喜树碱类化合物的知识产权保护范围,设计了一系列新的高喜树碱类化合物.该文首先基于A环+CDE环合成策略,设计并打通了一条全新的高收率高喜树碱全合成路线.以丙酮为起始原料计,所得高喜树碱类化合物的总收率在10﹪左右,而且该路线反应条件温和、试剂价廉易得并且易于衍生化.在此基础上,我们合成得到了所设计的目标化合物并测试了其细胞毒活性,然后我们根据前药原理,对一些高活性化合物进行了结构修饰.所有化合物都进行了体外细胞毒活性的测试,部分化合物还进行了小鼠体内抗肿瘤活性的测试.在此基础上,我们首次探讨了高喜树碱类化合物的构效关系.具体工作如下:一、高喜树碱类化合物的全合成研究.二、7-氯甲基高喜树碱和7-(4-取代哌嗪基甲基)高喜树碱的合成及抗肿瘤活性.三、7-烷基高喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究.四、20-酯类高喜树碱的合成及抗肿瘤活性研究.五、高喜树碱类化合物的初步构效关系研究总之,该文设计并打通了一条全新的高收率的高喜树碱全合成路线,为今后研究该类化合物打下了坚实的基础;通过多种方法合成了56个高喜树碱衍生物,其中54个化合物是首次报道,所有化合物结构均经核磁鉴定,部分经质谱确证.在测试其体内外抗肿瘤活性后,发现了多个具有高抗肿瘤活性的新化合物,我们将对其进行进一步研究.

目录

ABSTRACT

第一章拓扑异构酶Ⅰ抑制剂——喜树碱和高喜树碱类化合物研究进展

1.1拓扑异构酶Ⅰ概述

1.2喜树碱类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

1.3高喜树碱——极具开发价值的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

1.4展望

参考文献

第二章高喜树碱类化合物的全合成研究

2.1全合成路线设计

2.1.1关键中间体CDE环的合成

2.1.2环A的合成

2.1.3高喜树碱类化合物的合成

2.1.4 11，12-比啶并高喜树碱的合成

2.2实验部分

2.3结果与讨论

参考文献

第三章7-氯甲基高喜树碱及7-(4-取代哌嗪基甲基)高喜树碱的合成及抗肿瘤活性

3.1设计思想

3.2合成方法

3.3实验部分

3.4抗肿瘤活性研究

3.5结果与讨论

参考文献

第四章7-烷基高喜树碱的合成及抗肿瘤活性

4 1设计思想

4.2合成设计

4.3实验部分

4.4抗肿瘤活性研究

4.5结果与讨论

参考文献

第五章作为前药的高喜树碱酯类化合物的合成及抗肿瘤活性

5.1设计思想

5.2合成设计

5.3实验部分

5.4抗肿瘤活性研究

5.5结果与讨论

参考文献

第六章高喜树碱类化合物的初步构效关系研究

致谢

附录一：体内抑瘤试验肿瘤照片

附录二：部分中间体和目标化合物的1H-NMR谱、EI-MS谱之一

附录二：部分中间体和目标化合物的1H-NMR谱、EI-MS谱之二

附录二：部分中间体和目标化合物的1H-NMR谱、EI-MS谱之四

附录二：部分中间体和目标化合物的1H-NMR谱、EI-MS谱之三