计算机辅助新型抗真菌药物设计与合成

摘要

针对目前临床上常用的抗真菌药物存在疗效有限、毒副作用大、抗菌谱窄和易产生耐药性等问题。本文针对临床上最为常用的唑类抗真菌药物的作用靶酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51，P45014DM)，采用计算机辅助药物设计技术模建靶酶的三维结构，探讨底物和唑类抗真菌药物与靶酶的相互作用模式，分析和识别靶酶活性位点的重要药物结合位点，并在此基础上开展唑类抗真菌药物的优化设计与合成。论文第一章抗真菌药物研究的现状和展望。第二章真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶三维结构的同源模建。第三章真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶活性位点的MCSS分析。第四章新型三唑醇类抗真菌化合物的设计与合成。第五章新型三唑醇类抗真菌化合物的分子模拟研究。第六章CYP51家族的进化踪迹分析研究。第七章新型三唑醇类抗真菌药物的优化设计与合成。第八章一类新药艾迪康唑的临床前研究。第九章总结了计算机辅助新型抗真菌药物设计与合成的贡献。

目录

文摘

英文文摘

前言

独创性声明及学位论文使用授权书声明

第一章抗真菌药物研究的现状和展望

1.抗真菌药物的主要靶标及抑制剂

2.抗真菌药物研制新技术

3.展望

参考文献

第二章真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶三维结构的同源模建

1.概述

2.材料与方法

3.结果与讨论

4.结论

参考文献

第三章真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶活性位点的MCSS分析

1.M C S S原理

2.材料与方法

3.结果与讨论

4.结论

参考文献

第四章新型三唑醇类抗真菌化合物的设计与合成

1.三唑类抗真菌药物构效关系研究进展

2.新型三唑醇类抗真菌化合物的设计与合成

3.正交设计法优化环氧化物的合成工艺

参考文献

第五章新型三唑醇类抗真菌化合物的分子模拟研究

1.新型三唑醇类抗真菌化合物的3 D-QS A R研究

2.新型三唑醇类抗真菌化合物的分子对接研究

参考文献

第六章CYP51家族的进化踪迹分析研究

1.进化踪迹分析原理

2.材料与方法

3.结果与讨论

4.结论

参考文献

第七章新型三唑醇类抗真菌药物的优化设计与合成

1.1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-甲基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的设计与合成

2.1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(4-取代酰胺基)苄胺基]-2-丙醇设计与合成

3.1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-甲基-N-[(2-取代-2H-1,2,4-三唑-3-酮-4-基)苄胺基]}-2-丙醇的设计与合成

4.N-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-(1H-1,2，4-三唑-1-基)丙基]-N’-(4-取代苯基)-3(2H,4H)-1，2，4-三唑酮的设计与合成

参考文献

第八章一类新药艾迪康唑的临床前研究

第九章结论

研究生期间完成的论文

致谢

附录一CYP51家族的多元序列联配结果

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(一)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(二)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(三)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(四)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(五)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(六)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(七)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(八)

附录二部分目标化合物的1HNMR、IR和质谱(九)