几种多药耐药相关因子在肺癌中的表达及临床病理意义

摘要

肺癌的发病率与死亡率在我国逐年上升，化疗是肺癌综合性治疗的重要手段之一，但是肺癌特别是非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)的化疗疗效多不佳。造成这种现象的主要原因是多药耐药(multidrugresistance，MDR)，其包括原发性MDR(或称固有MDR)和继发性MDR(或获得性MDR)，肿瘤细胞的耐药性形成是多因素的，一直是国内外研究和探讨的热点。 本课题取15例癌旁肺组织(距肿瘤边缘5cm)作为对照，采用免疫组化方法对术前未经化疗、术后病理诊断明确的133例肺癌组织标本进行了P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2蛋白水平的表达检测，结果如下：1.133例肺癌组织中，P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2的阳性率分别为72.2％(96/133)、40.5％(51/126)、54.1％(72/133)、59.4％(79/133)和45.9％(61/133)，除P-gp外均显著高于正常肺组织中的表达水平(P＜0.05)；且P53表达与P-gp及MRP表达之间(spearman相关系数R=0.179及0.185，P=0.039及0.041)，P-gp与LRP之间(spearmanR=0.264，P=0.002)，LRP与MRP之间(spearmanR=0.309，P＜0.001)，以及c-erbB-2表达分别与P-gp、MRP、LRP及P53表达之间(spearmanR分别为：0.350、0.421、0.541和0.354，P值均＜0.001)均有相关性。2.P-gp、MRP、LRP和c-erbB-2蛋白表达在不同病理类型(鳞癌、腺癌、大细胞癌、类癌以及小细胞癌)之间具有显著性差异(P分别=0.035、0.0012、＜0.001和0.004)，而LRP蛋白表达在不同病理分化程度(高分化、中分化及低～未分化)之间具有显著性差异(P＜0.001)，P-gp在鳞癌不同分化程度间表达有显著性差异(P=0.049)。3.另外针对病理类型/亚型，我们还发现：①神经内分泌癌与非神经内分泌癌相比，后者的LRP和c-erbB-2蛋白表达水平较前者高(P=0.005和0.041)，尚未见类似报道；②未发现具有神经内分泌分化的NSCLC与一般的NSCLC间这些MDR相关因子在蛋白水平的表达上有显著性差异；③未发现BAC与腺癌间在MDR相关因子的蛋白表达水平上有显著性差异。4.我们还对NSCLC中术后进行过化疗的47例的耐药相关因子表达情况结合预后(总体生存率及无瘤生存率的随访)进行分析发现，P-gp阳性的患者的预后可能较P-gp阴性的患者差(P=0.057)。 为了了解肺癌组织中几种MDR相关基因在mRNA水平的表达情况，本课题采用RT-PCR法检测了上述133例中的40例NSCLC手术标本的癌组织及其中的27例癌旁肺组织的BCRP、MDR1、MRP及LRP的mRNA表达，结果显示：1.BCRP、MRP及LRP在肺癌组织中的mRNA表达水平均高于正常肺组织中的表达水平(P=0.046、0.015及0.034)，MDR1mRNA表达在癌组织与正常肺组织间无显著性差异(P=0.107)；2.LRPmRNA的表达在不同分化程度之间有显著性差异(P=0.032)；BCRP、MDR1及MRP的mRNA表达与患者临床病理相关因素间无明显相关性，但BCRP及MDR1在有淋巴结转移组中的表达趋向于高于无淋巴结转移组，但统计学结果无显著性差异(P=0.091和0.059)。3.MRP表达与LRP表达之间有相关性(SpearmanR=0.438，P=0.005)。 对比几种MDR相关因子的mRNA与蛋白表达水平，MDR1mRNA表达与P-gp表达之间、MRPmRNA表达与MRP蛋白表达之间以及LRPmRNA表达与LRP蛋白表达之间有相关性(SpearmanR分别为=0.383、0.334及0.508，P分别=0.016、0.043及0.0008)。 结论：(1)三种耐药相关蛋白(MDR1/P-gp、MRP和LRP)、P53及c-erbB-2可能均在肺癌的原发性多药耐药中起不同程度的作用，其中，MDR1/P-gp可能在原发性多药耐药中的作用不明显；(2)几种耐药相关因子(例如MRP和LRP之间)的蛋白表达和mRNA表达之间存在不同程度的相关性，提示在形成MDR的过程中它们之间有某种程度的关联；(3)某些耐药相关因子的表达程度与一定病理类型、分化程度、淋巴结转移和预后相关；(4)以上结果提示联合检测这些耐药相关因子对于预测肺癌患者化疗效果、协助临床选择化疗方案可能具有一定的意义。

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常用缩略词表

前言

第一部分P-gp、MRP、LRP、P53及c-erbB-2在肺癌组织中的表达

第二部分BCRP、MDR1、MRP及LRP mRNA在NSCLC组织中的表达

综述：几种肺癌多药耐药相关因子

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