辛伐他汀对大鼠减压病的预防作用及机制研究

摘要

当周围环境压力发生明显的、急速的降低时，无论是经验生疏还是训练有素的潜水员都易发生减压病(decompression sickness，DCS)。DCS会导致一系列症状，包括:皮肤瘙痒、呼吸困难、瘫痪甚至死亡。其发病机制普遍认为是由于体内“微核”原位逸出形成气泡所致。气泡不仅导致血管阻塞，而且引发一系列生化级联反应。由于DCS容易累及多器官导致其损伤，甚至导致潜水员快速死亡，因此寻找有效的预防治疗手段十分必要。
　　 辛伐他汀是一种羟-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，在肝脏内抑制胆固醇代谢途径中间产物甲羟戊酸的合成，所以在临床上通常作为一种有效的降脂药物。然而越来越多的研究显示，辛伐他汀还具有多种独立于降脂功能之外的生物学效应，例如:保护内皮细胞的完整性、减少缺血再灌注损伤、抑制炎症反应和凝血因子的活化。由于在DCS的发病过程中，血管内气泡常常会导致内皮细胞的损伤、炎症反应、组织水肿以及血小板的活化，因此我们推测辛伐他汀能够通过它的多效性作用缓解DCS的症状，并且为DCS的预防提供一个新的手段。
　　 本论文的研究目的就是探讨辛伐他汀对DCS的预防作用以及作用机制。基于以上目的，研究将分成2个部分进行:
　　 第一部分:探讨辛伐他汀对大鼠DCS的预防效应。辛伐他汀是临床应用广泛的降脂药物，首先考虑用药后可能影响大鼠的体重和体脂比，造成建模前两组大鼠体重体脂差异，同时体重体脂作为DCS发病的危险因素与DCS的发生有着密切的关系，所以为了减少由于体重差异造成的影响，建模前明确药物对动物体重体脂比的作用是关系到实验理论方向和进程中的一个关键环节。因此本研究第一部分实验分为两个内容:①明确实验设计中辛伐他汀对动物的体重体脂比的影响:辛伐他汀用药组(n=10)给予辛伐他汀（2 mg/kg）溶于羧甲基纤维素钠制成混悬液灌胃，1次/日;悬浮剂对照组(n=10)每日相同方式给予等容积的悬浮剂。2周后，对比两组大鼠体重、体脂比以及血脂差异。结果发现，给予辛伐他汀用药组大鼠的体重明显低于悬浮剂对照组，体脂比、血脂等指标低于对照组，但差异不明显（P＞0.05）。②观察辛伐他汀对大鼠DCS的预防效应。根据我们前期实验结果，给药前，辛伐他汀用药组大鼠初始体重略高于悬浮剂对照组。在高压暴露前(n=30)2W给予辛伐他汀（2mg/kg）灌胃，1次/日;对照组动物给予相同剂量的安慰剂(n=30)。给药结束后，选择体重300-310 g大鼠以“700 kPa-100 min空气暴露、3min减压”方案制备减压病模型，观察大鼠DCS的发病情况、死亡率、干湿肺比、肺泡灌洗也蛋白含量、肺病理变化情况。我们研究发现:辛伐他汀能够显著降低大鼠的发病率（从83.3％降低到46.7％，P＜0.01），并且能够延长DCS的潜伏期(P＜0.05)。给药组的大鼠干湿肺比(P＜0.05)和肺泡灌洗液蛋白浓度显著降低(P＜0.05)。病理结果显示辛伐他汀能够明显减轻DCS引起的肺损伤。以上结果我们得知:辛伐他汀预处理能够显著降低大鼠DCS的发病率和死亡率，改善肺损伤并降低肺组织的水肿，同时提示此效应是不依赖于其降脂作用的。
　　 第二部分:从抗氧化抗炎以及内皮保护等方面初步探讨与辛伐他汀相关的预防大鼠DCS的可能机制。以和第一部分相同的制备方案和分组制备DCS模型(每组n=20)后30min，取肺组织和动静脉混合血，检测肺组织中和血中的MDA、TNF-α和EMPs的含量。我们发现辛伐他汀能够显著降低肺组织的MDA水平(P＜0.05)，肺组织和血清中的TNF-α以及EMPs均显著降低(P＜0.05)。结果显示:辛伐他汀通过抗氧化、抗炎症和保护血管内皮发挥预防DCS的效应。
　　 综合以上的实验结果，我们可以得出结论:高气压暴露前给予2周的辛伐他汀预处理对大鼠急性DCS，尤其是肺组织具有良好的预防保护作用;其保护机制可能涉及抗氧化、抗炎症以及保护血管内皮细胞等方面。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

第一部分： 辛伐他汀对大鼠减压病预防效果观察

一、材料与方法

二、实验方法

三、实验结果

四、讨论

第二部分：辛伐他汀预防减压病的机制研究

一、仪器和试剂

二、实验方法

三、指标的观测及筛选

四、统计学处理

五、实验结果

六、讨论

结论

参考文献

综述

论文发表情况

致谢