阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效及患者维生素D状态的相关研究

摘要

银屑病是一种常见的T淋巴细胞介导的、多基因遗传相关的炎症性皮肤病，皮肤鳞屑性斑块为其常见表现。随着对银屑病免疫性机制的研究进展，出现了多种针对银屑病发病环节不同靶点的生物制剂。TNF-α抑制剂作为一类代表性生物制剂类药物，主要通过拮抗在慢性炎症过程中起关键作用的TNF-α而发挥显著的抗炎作用，在包括银屑病、类风湿关节炎、炎症性肠病等免疫介导的炎症性疾病中具有显著的疗效。阿达木单抗(adalimumab)2003年1月首次在美国上市，其疗效显著、起效快、安全性好，目前已广泛应用于欧美国家。然而，该药在国内使用的临床疗效和安全性尚未见文献报道。 维生素D不仅参与钙磷代谢和骨质合成、分解，还可以降低许多慢性疾病的发病风险，如感染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、以及乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌。另外维生素D是一种免疫调节激素，对Th1细胞介导的炎症性疾病如银屑病、糖尿病、克罗恩病等有治疗价值。多位学者研究显示维生素D缺乏在银屑病患者中普遍存在,且25(OH)D水平与PASI评分呈反相关。Ala-Houhala等对12例银屑病患者予口服胆骨化醇（维生素D3）并照射NB-UVB后，发现相较于单纯口服胆骨化醇，NB-UVB能显著升高银屑病患者血清25(OH)D水平，提示NB-UVB可能通过提高血清25(OH)D水平来发挥其治疗银屑病的作用。Peterson等的研究显示血清TNF-α水平与维生素D水平成反相关。那么TNF-α抑制剂阿达木单抗有效治疗斑块状银屑病，维生素D水平是否发生变化呢？ 本研究以TNF-α抑制剂——阿达木单抗治疗的中重度斑块型银屑病患者为研究对象，比较治疗前后患者银屑病面积与严重程度指数（PASI）、医生整体评价（PGA）和皮肤病生活质量指数（DLQI）评分的变化来观察其疗效；通过高效液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测量治疗前后患者血清中维生素D水平，观察患者治疗前后维生素D水平是否有所改变；同时采用中高通量SNP分型技术，对达到和未达到银屑病面积与严重程度指数改善75%（PASI75）的两组患者VDR基因Cdx2（rs11568820）位点多态性进行检测，比较两组Cdx2基因型和等位基因分布频率差异。探讨维生素D受体（VDR）基因位点多态性与阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效的关联性，以期对生物制剂治疗银屑病效果进行预测，为银屑病治疗提供新的可能理论依据。 第一部分 阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效观察 目的：观察阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病患者疗效和安全性 方法：临床确诊的中重度斑块型银屑病，常规治疗效果不佳的患者42例给予阿达木单抗皮下注射，第0周80mg，第1-12周隔周给药40mg。比较治疗前后患者PASI、PGA、DLQI评分的变化。 结果：其中41例患者完成试验，第12周达到PASI75的患者32例（78.0%），未达到PASI75的患者9例（22.0%），PASI、PGA、DLQI评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.001），患者均未发生严重不良反应。 结论：阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效显著。 第二部分 银屑病患者经阿达木单抗治疗后血清维生素D水平变化 目的：阿达木单抗是否影响患者血清25(OH)D水平。 方法：阿达木治疗第0周和第12周分别抽取患者外周静脉血，离心分离分装血浆，置于液氮中。使用高效液相色谱-串联质谱法测量治疗前后血清25(OH)D水平（正常：30.1-100.0ng/mL；不足：20.1-30.0ng/mL；缺乏：≤20ng/mL；过量：≥100ng/mL）。 结果：患者血清25(OH)D水平较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.001）。 结论：阿达木单抗治疗后，患者血清25(OH)D水平较治疗前有所升高，二者可能存在一定的联系，内在机制有待进一步探讨。 第三部分 维生素D受体基因Cdx2多态性与阿达木单抗疗效相关性研究 目的：维生素D受体（VDR）基因位点多态性与阿达木单抗治疗斑块型银屑病疗效的关联性，对生物制剂治疗银屑病效果进行预测。 方法：用中高通量SNP分型技术，对达到和未达到PASI75的两组患者VDR基因Cdx2（rs11568820）位点多态性进行检测，比较两组Cdx2基因型和等位基因分布频率差异。 结果：有效组和无效组VDR基因Cdx2位点的基因型和等位基因的分布频率相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。 结论：VDR基因Cdx2位点多态性与阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病疗效无相关性。

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