肝细胞癌微血管侵犯新型分级系统的建立及其临床病理学意义的研究

摘要

肝细胞癌（以下简称“肝癌”）是我国最常见的恶性肿瘤之一。肝癌微血管侵犯（Microvascular invasion，MVI）是影响肝癌术后生存的重要因素，已成为制约肝癌外科疗效的重要瓶颈。但是，MVI组织病理学分型国内外尚未明确提出，现有MVI风险分级系统尚未广泛应用于临床实践，经典肝癌分期系统也未能充分反应MVI在肝癌术后预后评估中的临床意义。
　　目的:
　　提出肝癌MVI组织病理学分型，并在此基础上建立一个以MVI组织病理学特点为核心的新型MVI分级系统。最终，在综合分析影响肝癌术后预后因素的基础上，建立一个更加准确、敏感、实用的预测肝癌术后远期生存及早期复发的评估模型。
　　方法:
　　回顾性分析2009年12月-2010年04月因“肝占位”在上海东方肝胆外科医院行肝肿瘤根治性手术治疗、且术后病理明确诊断为肝癌的686例病例（建模组）。在复阅所有病理切片并详细分析MVI的组织病理学特点的基础上，提出MVI组织病理学分型并建立新型MVI分级系统。继而，对建模组数据首先进行Kaplan-Meier单因素生存分析，筛选出相关预后危险因素后，再将这些危险因素进行Cox风险比例多因素生存分析，筛选影响肝癌预后的独立危险因素。根据多因素生存分析结果，分别建立总体生存和早期复发预后列线图预测模型。以一致性指数(C-index)和校正曲线图为主要评估指标，评价模型的预测效果，并与肝癌经典分期系统的预后预测情况做比较，包括巴塞罗那肝癌临床分期系统（Barcelona Clinic Liver Staging System，BCLC）、第七版肝癌TNM分期系统(Tumour-Node-Metastasis Staging System，TNM)、日本综合分期系统（Japan Integrated Staging System，JIS）、香港中文大学预后指数(ChineseUniversity Prognostic Index，CUPI)和香港肝癌分期系统(Hong Kong Liver CancerStaging System，HKLC)。同时，筛选2010年05月-2010年06月的225例病例作为外部验证队列（验证组）以验证模型预测效果。所有统计学分析均采用SPSS(版本22.0)和R统计软件（版本2.13.1）完成。
　　结果:
　　MVI组织病理学分型:根据癌栓与管壁之间的关系以及癌栓对管壁的侵犯程度，MVI可细分为游离型(26.0％)、黏附型(12.2％)、管壁侵犯型(22.9％)和管壁突破型(38.9％)四种类型（四分类），又可简要分为非侵犯型（包括游离型和黏附型，38.2％）和侵犯型（包括管壁侵犯型和管壁突破型，61.8％）两种类型（二分类）。Kaplan-Meier生存曲线表明该分型与肝癌术后生存与早期复发密切相关(P＜0.001)。
　　MVI新型分级系统:Cox风险比例生存分析结果表明，MVI组织病理学分型(P＜0.017)和MVI数量(P＜0.001)是影响肝癌患者总生存期的独立预后因素，两者风险比值相近，分别为1.7(95％CI:1.1-2.5)和2.0(95％ CI:1.4-2.9);而仅MVI数量是影响肝癌患者早期复发(P＜0.001)的独立预后因素。因此，MVI病理分型和数量成为MVI风险分层的主要危险因素。根据危险因素的累及数量，构建MVI分级系统:M1，无危险因素;M2，1项危险因素;M3，2项危险因素;同时，增加无MVI形成组M0。此种方法，将MVI分为M0-M3四种风险分级;生存分析表明，随着MVI分级增加，总生存时间和无瘤生存期均逐渐缩短。
　　肝癌术后总生存期及早期复发预后列线图的建立与验证:Cox回归筛选出与总生存期相关的因素有8项，分别为:血清AFP水平、血清CA19-9水平、术中输血、肿瘤大小、肿瘤数量、MVI分级、肿瘤包膜和卫星结节;影响早期复发的独立危险因素有7项，分别为:年龄、血清AFP水平、肿瘤大小、肿瘤数量、MVI数量、肿瘤包膜和卫星结节。据此，绘制相应列线图，其中总生存预后模型C-index值为0.78，早期复发模型C-index值为0.72，均高于肝癌经典分期系统（BCLC分期:0.58/0.54;TNM分期:0.67/0.68;JIS分期:0.58/0.52;CUPI:0.52/0.55;HKLC分期:0.72/0.73），且差异具有统计学意义（P值均＜0.001）。同时，无论是建模组还是验证组，校正曲线均直观表明两种预测模型的实际概率和预测概率具有良好的一致性。在验证队列中，总体生存及早期复发列线图的C-index值均高于其他经典分期系统，但除HKLC分期系统外（P总体生存=0.234;P早期复发=0.749），列线图C-index值与其他经典分期系统的比较均具有统计学差异（P值均＜0.001）。
　　结论:
　　通过此次研究，我们首次明确提出了MVI组织病理学分型，并建立了更加实用、简洁的新型分级系统和预后列线图，对肝癌术后复发的早诊、早治提供了临床病理学依据。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

第一部分 肝癌微血管侵犯病理分型及新型分级系统的建立

一、材料与方法

(一)一般资料

(二)纳入和排除标准

(三)MVI临床病理特征的评估

(四)临床随访及终点事件的选取

(五)质量控制

(六)伦理声明

(七)统计学分析

二、结果

(一)临床特征

(二)MVI组织病理学特点

(三)MVI组织病理学特点与预后相关危险因素分析

(四)MVI新型分级系统的建立

三、讨伦

第二部分 基于新型微血管侵犯分级系统的肝癌术后评估模型的建立

一、材料与方法

(一)一般资料

(二)临床随访及终点事件的选取

(三)肝癌术后预后相关危险因素的筛选

(四)预后列线图模型的建立与绘制

(五)预后列线图预测效果与经典肝癌分期预测效果的比较

(六)肝癌预后模型的验证

(七)统计学分析

二、结果

(一)临床特征

(二)肝癌术后预后相关危险因素

(三)肝癌术后总生存及早期复发预后列线图模型

(四)预后列线图的预测效果的验证

(五)肝癌经典分期系统对肝癌术后患者预后风险的评估

(六)预后列线图的预测效果与经典肝癌分期的比较

三、讨论

参考文献

在读期间同时开展的其他研究课题(一)肝脏高度异型增生结节诊断与鉴别诊断特征研究

在读期间同时开展的其他研究课题(二)肝脏孤立性纤维性肿瘤临床病理特征研究

文献综述

在读期间发表论文和参加科研工作情况

致谢