原纤维蛋白-1基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性研究

摘要

本文主要从以下几个部分展开论述：
　　第一部分 原纤维蛋白-1基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性
　　目的：
　　急性主动脉综合征(AAS)是累及主动脉的具有相似临床表现的一类急症的统称，是最危急的心血管疾病之一。本研究通过病例对照研究分析FBN-1基因多态性在中国汉族人群散发性AAS患者中的分布特点，探讨汉族人群中FBN-1rs2118181基因多态性与散发性AAS基因易感性的相关性。
　　方法：
　　（一）研究设计
　　本研究采用病例-对照研究设计。对照组与AAS组在性别、年龄（差别＜5岁）;体重指数（差别＜3kg/m2）方面按照1∶1进行匹配。两组高血压、糖尿病比例按照整体匹配原则进行。
　　（二）研究对象和入选排除标准
　　1、AAS组病例的入选和排除标准
　　1.1 入选标准:
　　(1)2014年8月25日至2016年02月01日期间就诊于广州军区广州总医院、广东省人民医院、江门市中心医院、中山大学孙逸仙纪念医院确诊或既往确诊为AAS（包括AD、IMH和PAU）的患者;
　　(2)汉族;
　　(3)同意参加本研究并签署知情同意书。
　　1.2 排除标准
　　(1)合并有梅毒、主动脉炎;
　　(2)合并二叶主动脉瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨综合征、埃-当二氏综合征、特纳综合征等遗传性疾病;
　　(3)合并胸部外伤;
　　(4)医源性主动脉疾病。
　　2、对照组研究对象入选和排除标准
　　2.1 对照组入选标准
　　(1)2014年8月25日至2016年02月01日期间就诊于广州军区广州总医院心内科门诊、住院病房的患者以及在此期间来我院体检中心体检的个体;
　　(2)汉族;
　　(3)同意参加本研究并签署知情同意书。
　　2.2 对照组排除标准
　　(1)既往或可疑AAS患者（经详细病史询问、体格检查、心脏血管多普勒彩超及正位胸片检查进行排查）;
　　(2)合并有梅毒、主动脉炎;
　　(3)合并二叶主动脉瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨综合征、埃-当二氏综合征、特纳综合征等遗传性疾病;
　　(4)合并胸部外伤。
　　结果：
　　（一）一般资料比较
　　本研究病例组入组206例AAS患者（男174例，女32例），其中AD148例，IMH54例，PAU4例。对照组入组206例（男172例，女34例）;两组在年龄、体重指数、性别比例、糖尿病比例、高血压比例以及低密度脂蛋白等方面的差异均无显著统计学意义(P＞0.05); AAS组高血压知晓率、治疗率显著低于对照组(P＜0.05); AAS组3级高血压比例、吸烟比例、血糖、肌酐均显著高于对照组(P＜0.05)。PAU亚组患者年龄显著大于IMH亚组和AD亚组(P＜0.05)。AD亚组死亡率显著高于IMH和PAU亚组(P＜0.001)。Stanford A型亚组空腹血糖及死亡率显著高于B型亚组(P＜0.001)。
　　（二）Hardy-Weinberg平衡检验
　　AAS组和对照组均以卡方检验基因型的分布，其频率均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.90)。
　　（三）AAS组和对照组rs2118181基因型分布频率比较
　　AAS组及对照组rs2118181各基因型频率为:纯合子CC(4.9％ VS6.8％)，杂合子CT(33.0％ VS41.3％)，纯合子TT(62.1％ VS51.9％)。AAS组MAF低于对照组(21.3％ VS27.4％)，差异有显著统计学意义(P=0.043)。显性基因模型[(CC+CT)/TT]分析发现，C等位基因携带者患AAS的风险低于不携带的个体，经Logistic回归分析校正年龄、性别、BMI、高血压、吸烟、糖尿病等危险因素后，OR为0.66(95％CI:0.44-0.99，P=0.044）。在隐性基因模型[CC/(TT+CC)]分析中，两组差异无显著统计学意义(P＞0.05)。
　　（四）各亚组和对照组rs2118181基因型分布频率比较
　　StanfordA型亚组、StanfordB型亚组、AD亚组、IMH亚组的MAF分别为20.6％、21.8％、23.3％、16.7％（PAU亚组由于病例数较少，未进行基因型频率分析）。在与对照组的比较中，IMH亚组MAF显著低于对照组（16.7％ VS27.4％，P=0.022），在显性模型分析中发现:CT和CC基因型的个体罹患IMH的风险低于TT基因型个体，校正其他因素后，OR为0.47(95％CI:0.24-0.90，P=0.024)。其余各亚组与对照组的分析对比中，差异均无显著统计学差异。
　　（五）AD亚组和IMH亚组rs2118181基因型分布频率比较
　　AD亚组和IMH亚组rS2118181位点基因型频率分别为:CC(5.4％VS3.7％)，CT(35.8％VS25.9％)，TT(58.8％VS70.4％)。IMH亚组MAF低于AD亚组，但差异无显著统计学意义(16.7％VS23.3％，P=0.150)。两组在显性基因模型、隐性基因模型分析对比中，差异均无显著统计学意义。
　　（六）Stanford A型亚组和Stanford B型亚组rs2118181基因型分布频率比较
　　StanfordA型亚组和Stanford B型亚组rs2118181位点基因型频率分别为:CC(5.0％vs4.8％)，CT(31.3％ vs34.1％)，TT(63.8％ vs61.1％)，上述各基因型两组间比较差异均无显著统计学意义(P＞0.05)。两组在MAF、显性基因模型、隐性基因模型分析对比中，差异均无显著统计学意义。
　　结论：
　　FBN1 rs2118181基因多态性与中国汉族人群散发性AAS，尤其是IMH的发病可能相关，并且可能不同于欧美人种，有着自己的种族特征:C等位基因是AAS和IMH的保护因素，TT基因型的个体是散发性AAS，尤其是IMH的易感人群。
　　第二部分 FBN-1 rs2118181基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉壁间血肿早期进展的相关性
　　目的：
　　本研究第二部分拟进一步探讨FBN-1 rs2118181基因多态性与散发性IMH早期进展的相关性。
　　方法：
　　（一）研究对象和诊断标准
　　1、入选标准
　　(1)2014年8月25日至2016年01月30日期间就诊于广州军区广州总医院、广东省人民医院、中山大学孙逸仙纪念医院确诊为IMH的汉族患者;
　　(2)入院时无严重缺血并发症，且经两名主治级别医师诊治，确定首选治疗方案为药物保守治疗+定期影像学随访，若发现IMH进展，则行手术治疗;
　　(3)同意参加本研究并签署知情同意书。
　　2、排除标准
　　(1)入院时，伴有严重器官缺血、持续疼痛等病情严重者，需24小时内行急诊手术治疗的患者;
　　(2)合并有梅毒、主动脉炎;
　　(3)合并二叶主动脉瓣、MFS、家族性TAAD、洛伊迪茨综合征、埃-当二氏综合征、特纳综合征等遗传性疾病;
　　(4)合并胸部外伤;
　　(5)医源性主动脉疾病。
　　(6)主动脉CTA资料不全的患者。
　　结果：
　　（一）一般资料比较
　　两组第二次CTA复查与第一次间隔时间分别为8.0(6.0-10.0)天VS7(6.0-58.0)天，差异无显著统计学意义(P=0.944)。A组年龄大于B组（57.3±9.3岁VS54.3±14.81岁），但二者差异无显著统计学意义（P=0.468）。两组在体重指数、性别、高血压、糖尿病比例方面均无显著统计学差异（P＞0.05）。
　　（二）两组生化资料比较
　　两组在中性粒细胞比例、血小板、空腹血糖、低密度脂蛋白、肌酐等方面差异均无显著统计学意义(P＞0.05)。但A组白细胞计数显著高于B组(13.9±4.0×109/L VS11.0±1.9×109/L，P=0.006)
　　（三）影像学资料及rs2118181 TT基因型分布频率比较
　　1、A组血肿累及的主动脉节段数显著多于B组（5.1±1.0 VS4.2±1.2，P=0.020）;A组合并溃疡的比例显著高于B组（65.2％ VS23.1％，P=0.015）。
　　2、A组rs2118181TT基因型比例显著高于B组(82.6％ VS38.5％)，且在显性基因模型分析中差异有统计学意义(P=0.020)。
　　（四）IMH进展多因素分析结果
　　受试者工作特征曲线计算白细胞计数对预测IMH早期进展的曲线下面积为;0.73（95％CI:0.57-0.89，P=0.022）;临界值为12.24×109/L，敏感度为65.2％，特异性为76.9％。
　　结论：
　　IMH早期进展与主动脉壁间血肿区域内是否合并溃疡相关，合并溃疡的IMH患者早期出现疾病进展风险高于不合并溃疡患者。入院时血液中白细胞计数的增高（≥12.24×109/L）可能是IMH早期进展的独立预测因素。FBN-1 rs2118181基因多态性亦可能与IMH的早期进展有关，但尚需进一步的研究证实。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

第一部分 原纤维蛋白-1基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉综合征的相关性

一、研究对象

二、仪器设备

三、研究方法

四、研究结果

五、讨论

六、结论

第二部分 FBN-1 rs2118181基因多态性与汉族人群散发性急性主动脉壁间血肿早期进展的相关性

一、研究目的

二、研究对象和设备

三、研究方法

四、研究结果

五、讨论

六、结论

本研究的局限性

参考文献

文献综述

在读期间论文发表情况

致谢