EGFR基因突变与表现为局灶性磨玻璃病变(fGGL)的肺恶性肿瘤的关系

摘要

目的:局灶性磨玻璃病变(focal ground glass lesion，fGGL)包括局灶性磨玻璃影（focal ground glass opacity,fGGO）和磨玻璃结节(ground-glass nodule，GGN)，其中局灶性磨玻璃影为在高分辨力CT上呈局限的密度增高影并且其内部密度不足以覆盖穿行的肺血管或支气管结构（如图3、4），倘若病变界限清楚、形状规则，呈圆形、类圆形或结节状，则称为磨玻璃结节（如图1、2）。fGGL根据病灶内有无实性成分又分为单纯型和混杂型，引起fGGL的致病原因有出血、炎症、纤维化（炎症后遗留瘢痕）、不典型腺瘤样增生（atypicaladenomatous hyperplasia,AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微小浸润性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)、贴壁生长为主浸润性腺癌(lepidic predominant adenocarcinoma,LPA)等。目前，肺癌的治疗手段日趋丰富，以EGFR酪氨酸激酶抑制剂TKIs为代表的分子靶向药物已成为晚期肺癌治疗的常规手段之一，其临床疗效已得到大量数据证实，而EGFR基因突变就是分子靶向药物EGFR-TKIs疗效的主要预测指标之一。
　　近年来，早期肺癌（恶性肺fGGL）逐渐增多并已占外科临床大部分病例，而早期肺癌EGFR基因的表达以及其同各临床因素关系的报道尚较少，本文回顾性总结探讨EGFR基因突变与恶性肺fGGL的临床特点的关系，为后续进一步研究打下基础。
　　方法:本研究课题搜集2012年8月至2015年2月，在第二军医大学附属长征医院普胸外科行手术治疗的恶性肺fGGL患者的资料（入选标准:术前2周内行CT检查诊断为局灶性磨玻璃病变（fGGO/GGN），术后检测证明为浸润前状态(AAH/AIS)或肺腺癌。纳入研究的全部恶性肺fGGL患者术前均未行放化疗和TKIs等分子靶向药物等治疗）。统计入组恶性肺fGGL患者的一般资料（包括年龄、性别、吸烟史等）、影像学资料、手术病理报告（包括病理类型、淋巴结转移情况等）、EGFR基因突变检测报告、血液肿瘤标志物指标(CEA)、患者术后生存时间（起始随访时间:手术日;截止随访时间:2015年6月30日;结局事件:死于恶性肺fGGL）等相关资料并绘制生存曲线。统计软件采用SPSS21.0进行统计学分析，计数资料采取卡方检验，P＜0.05差异有统计学意义。
　　结果:本组恶性肺局灶性磨玻璃病变(fGGL)中总的EGFR基因突变率为50％，其中包括19号外显子19-del的突变率为16.28％，21号外显子L858R和L861Q的突变率分别为31.40％和2.33％，20号外显子的突变率为0％。女性患者EGFR突变率(55％)高于男性患者（38.46％），但是差异无统计学意义(P＞0.05)。不吸烟组的EGFR基因突变率(54.67％)明显高于吸烟组(18.18％)，且差异有统计学意义(P＜0.05)。年龄＞60岁组(67.65％)的EGFR基因突变率要明显高于年龄＜60岁组(38.46％)，且差异有统计学意义(P＜0.05)。在单纯型fGGL及混合型fGGL病例中EGFR基因突变无明显差异(P＞0.05)。单病灶fGGL与多发fGGL病例中EGFR基因突变亦无明显差异(P＞0.05)。EGFR基因突变、19号外显子(19-del)及21号外显子（L858R和L861Q）突变与性别、病灶直径大小、病理类型、病理分期、病灶中有无实性成分、胸膜侵犯、病灶个数等临床因素无明显相关(P＞0.05)。术前血液肿瘤指标CEA阳性率为8.14％(7/86)，CEA阳性组EGFR基因突变率为42.86％，CEA阴性组EGFR基因突变率为50.63％，两者差异无统计学意义(P＞0.05)。随访截止2015年6月30日，所有患者均存活，随访时间(440.48±186.61)天。
　　结论:EGFR基因在恶性肺fGGL患者中表现出较高的突变率，达50％(43/86)，其中EGFR基因21号外显子L858R突变最为常见，突变率达31.40％(27/86)。本组研究中EGFR基因突变与各临床因素（除年龄与吸烟外）均无明显相关(P＞0.05)，提示通过临床因素年龄及吸烟状态来预测EGFR基因突变有一定价值，但价值有限。具体位点的EGFR基因(19-del、L858R、L861Q)突变与各临床因素均无明显相关(P＞0.05)。本组研究中血液肿瘤指标CEA阳性率较低(8.14％)，肿瘤标志物CEA是否异常与EGFR基因突变无明显相关(P＞0.05)，提示通过CEA检测来诊断恶性肺fGGL及预测EGFR基因突变状态无意义。本组研究中恶性肺fGGL患者的短期生存率为100％，且与EGFR基因突变状态无明显相关，远期生存率是否相关以及EGFR基因能否作为恶性肺fGGL患者预后的预测指标有待后续随访研究证实。本组研究一方面为恶性肺fGGL患者EGFR基因突变研究提供临床数据参考，另一方面为恶性肺fGGL患者后续可能用到的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)靶向治疗提供重要的理论依据。

目录

声明

摘要

缩略词表

前言

资料与方法

一、临床资料

二、方法

三、统计学方法

结果

讨论

结论

综述 恶性局灶性肺磨玻璃病变的诊治进展

参考文献

攻读学位期间发表论文和获奖情况

致谢