盐酸甜菜碱泡腾片制备及部分药理作用研究

摘要

目的：
　　研究盐酸甜菜碱泡腾片的处方、工艺和制备方法，建立初步质量评价方法并考察其质量，观察盐酸甜菜碱泡腾片对中枢神经系统的药理作用及急性毒性反应，为盐酸甜菜碱泡腾片的研究开发提供实验依据。
　　方法：
　　1、盐酸甜菜碱泡腾片的制备与质量评价
　　固定处方中盐酸甜菜碱的用量，通过综合考察制剂的崩解时限、硬度、脆碎度、外观等因素，初步筛选出泡腾剂、填充剂、润滑剂、粘合剂的种类及用量。采用正交设计方法进行处方优化，确定工艺操作简单、制剂质量稳定的最佳处方。
　　按中国药典2010版二部附录IA，对制剂质量进行评价，初步建立盐酸甜菜碱泡腾片的质量标准。
　　2、盐酸甜菜碱泡腾片的神经药理作用与急性毒性研究
　　2.1镇静催眠民实验
　　①取小鼠随机分为空白对照组(NS)、地西泮组（2.0mg·kg-1）、甜菜碱低、中、高剂量组（0.29g·kg-1、0.58g·kg-1、1.16g·kg-1），观察记录灌胃给药后不同时间小鼠的自主活动;②分组同“①”，灌胃给药30min后，腹腔注射催眠阈下剂量的戊巴比妥钠(25mg·kg-1)，观察小鼠翻正反射消失情况。③分组同“①”，灌胃给药30min后，腹腔注射催眠剂量的戊巴比妥钠(40mg·kg-1)，观察各组小鼠的催眠潜伏期及睡眠时间。
　　2.2抗惊厥实验
　　取小鼠随机分为对照组(NS)、戊巴比妥钠组(25mg·kg-1)、甜菜碱低、中、高剂量组(0.29g·kg-1、0.58g·kg-1、1.16g·kg-1)，灌胃给药30min后，腹腔注射尼可刹米150mg·kg-1，记录各组小鼠惊厥和死亡情况，计算惊厥潜伏期和死亡率。
　　2.3镇痛实验
　　①光辐射热甩尾法:筛选出在正常痛阈中的50只昆明小鼠，随机分5组，分别为甜菜碱低剂量组(0.29g·kg-1)、甜菜碱中剂量组(0.58g·kg-1)、甜菜碱高剂量组（1.16g·kg-1）、阳性对照组（乙酰水杨酸溶液400mg·kg-1）、空白对照组(NS)，给药30min、60 min后用辐射热测痛仪测其痛阈值，计算痛阈提高百分率(％)。②用上述相同的分组方法，灌胃给药30min后，每组小鼠腹腔注射(ip)0.6％醋酸溶液，剂量为0.1ml·10g-1，记录10min内各组出现扭体反应的鼠数及小鼠的扭体次数，计算镇痛百分率和抑制扭体反应百分率。
　　2.4急性毒性实验
　　以能够灌的最大浓度和最大容量给小鼠灌胃盐酸甜菜碱泡腾片悬液，观察小鼠灌胃盐酸甜菜碱泡腾片的最大耐受量。
　　结果：
　　1、盐酸泡腾片的制备最佳工艺和含量测定的结果
　　①根据实验结果显示:运用非水制粒法制备盐酸甜菜碱泡腾片最佳，最优的处方为:盐酸甜菜碱(10％)、酒石酸(22％)、碳酸氢钠(28％)、乳糖(17.5％)、甘露醇(17.5％)、氯化钠(2％)、聚乙二醇6000(3％)、2％的聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液适量，对制得的盐酸甜菜碱泡腾片进行质量检查，崩解时限、重量差异、脆碎度均符合中国药典规定。②对制得的盐酸甜菜碱泡腾片进行质量检查，崩解时限、重量差异、脆碎度均符合中国药典规定。加速试验预计产品有效期为2年。
　　2、盐酸甜菜碱泡腾片对小鼠中枢神经系统作用和急性毒性研究结果
　　①在研究盐酸甜菜碱泡腾片的镇静作用时采用了小鼠的自主活动实验，实验结果表明:与空白对照组相比，地西泮在30min、60min后对小鼠的自由活动均有明显的抑制作用，盐酸甜菜碱低剂量（0.29g·kg-1）和中剂量(0.58g·kg-1)组与空白对照组相比可以减少小鼠自主活动的次数，但是下降的趋势没有统计学意义，盐酸甜菜碱高剂量组(1.16g·kg-1)，在两个时段后对小鼠的自主活动有显著性的抑制(P＜0.01)。②在对小鼠催眠实验的研究中，与空白对照组相比，阳性对照组能显著性地缩短小鼠的入睡时间，增加入睡的小鼠只数;但在甜菜碱的三个浓度中，只有高浓度的甜菜碱能显著性缩短小鼠的入睡时间和入睡率（P＜0.05）;其余的两个组有缩短小鼠的入睡时间增加入睡率的趋势，但都不具有统计学意义。③在注射戊巴比妥钠后，与空白对照组相比较，阳性对照组能显著性缩短小鼠的催眠潜伏期，延长睡眠时间;甜菜碱的三个剂量组也能明显的延长小鼠的睡眠时间，但只有高剂量组能明显地缩短小鼠催眠潜伏期(P＜0.01)。④在注射尼可刹米致惊厥的实验中，与空白对照组比较，戊巴比妥钠阳性对照组能大幅度延长小鼠的惊厥潜伏期，减少小鼠死亡率;甜菜碱中、高剂量组能明显延长小鼠惊厥潜伏期，降低小鼠的死亡率(P＜0.01)。⑤运用甩尾法和扭体法研究甜菜碱对小鼠的镇痛作用的实验结果表明:在甩尾法中，与对照组相比较，阳性对照组在30min、60min后都延长了小鼠的药后痛阈，甜菜碱中只有高剂量时能延长两个时间点后的药后痛阈（P＜0.05），其余的两个剂量虽有延长的趋势但不具有统计学意义。在扭体法中，甜菜碱的低、中、高剂量均能降低小鼠的扭体反应次数，增加小鼠的镇痛百分率，但只有高剂量的甜菜碱具有统计学意义，并且其镇痛效果要高于阳性对照组。证明甜菜碱泡腾片对小鼠有镇痛作用。⑥在小鼠的急性毒性研究中，随着甜菜碱所用剂量的升高，与对照组相比较，小鼠的死亡率也在逐渐升高。
　　结论：
　　1、运用非水制粒法制备盐酸甜菜碱泡腾片最佳，且最佳处方为:盐酸甜菜碱(10％)、酒石酸(22％)、碳酸氢钠(28％)、乳糖(17.5％)、甘露醇(17.5％)、氯化钠(2％)、聚乙二醇6000(3％)、2％的聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液适量。
　　2、对制得的盐酸甜菜碱泡腾片进行质量检查，崩解时限、重量差异、脆碎度均符合中国药典规定。加速试验预计产品有效期为2年。
　　3、盐酸甜菜碱泡腾片有镇静、催眠、抗惊厥、镇痛的药理作用。
　　4、小鼠灌胃盐酸甜菜碱泡腾片的最大耐受量为1.05g/kg。

目录

摘要

符号说明

第一部分 盐酸甜菜碱泡腾片的制备及质量评价

实验材料

方法与结果

讨论

结论

第二部分 盐酸甜菜碱泡腾片的药理作用与急性毒性研究

实验材料

实验方法

实验结果

讨论

结论

参考文献

综述 甜菜碱的研究进展

致谢

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