α-芳烯基环酰胺类化合物的合成及抑菌活性研究

摘要

天然产物的骨架为农药的研发提供了重要的借鉴。本项目组前期研究表明α-亚甲基γ-丁内酯(α-methylene-γ-butyrolactone, MBL)骨架结构是植物源杀菌活性物质天名精内酯酮的主要药效基团且此结构具有进一步深入研究的价值。文献调研发现许多具α,β不饱和酯和酰胺结构的植物源抑菌活性物质除了含有MBL骨架结构外，还常含有肉桂酰基骨架片段，由于都具有α,β不饱和结构，因此为两种骨架的跃迁变换提供了可能性。本论文此基础之上，利用骨架跃迁和基团的等排替换策略设计合成得到新结构类型且兼具MBL和肉桂酰基结构特点的α-芳烯基-γ-内酰胺类化合物，并对其活性进行研究，进一步考察改变α-芳烯基-γ-内酰胺环的大小以及在酰胺环β,γ位骈联苯基、用含杂原子基团替换对抑菌活性的影响，旨在为α-芳烯基-γ-内酰胺类化合物的进一步结构优化提供依据和借鉴。主要结果如下： （1）采用Aldol缩合反应合成了51个α-芳烯基-γ-内酰胺化合物，同时利用HWE反应制备了4个α-亚基-γ-内酰胺化合物。生测结果表明，该类化合物对番茄灰霉病菌效果较差，化合物Py2、Py15和Py16对黄瓜炭疽病菌的菌丝生长有较强的毒力，EC50值分别为21.4μg/mL、19.7μg/mL和19.9μg/mL；化合物Py2对小麦全蚀病菌菌丝生长有较强的毒力，EC50值为46.9μg/mL。构效关系分析表明，在α-苯烯基-γ-内酰胺的苯烯基上引入F、CF3等具有吸电子基团能够提高抑菌活性，在N原子上引入不同类型取代基可引起活性保持不变或下降。离体组织法生测发现，在 500 μg/mL 供试浓度下化合物Py15和Py23对黄瓜炭疽病的保护作用防效为68.7%和57.7%，与对照药剂多菌灵相当（61.5%）。活体生测结果表明，在1000 μg/mL供试浓度下化合物Py2对小麦全蚀病的保护作用防效为41.9%，低于对照药剂多菌灵（55.4%）；化合物Py34在500 μg/mL的供试浓度下对小麦白粉病的防效为61.3%与15%三唑酮1000倍液防效（65.1%）相当。 （2）采用Aldol缩合反应以及Baylis-Hillman反应、烯丙基重排等反应分别合成了32 个 α-芳烯基-δ-内酰胺化合物和 28 个 α-芳烯基-β-内酰胺化合物类化合物。生测结果表明，四元和六元内酰胺类化合物对供试病原菌活性均较较五元环化合物弱，化合物Pi13、Pi18、Az26和Az27对小麦全蚀病菌的EC50值分别为86.5 μg/mL、55.6 μg/mL、65.7μg/mL和64.5μg/mL。活体生测结果表明，在1000μg/mL浓度下化合物Pi18、Az26和Az27对小麦全蚀病的保护作用防效为30.4%、39.5%和35.6%，低于对照药剂多菌灵。综合分析表明，五元环大小的α-芳烯基-γ-内酰胺结构对活性有利。 （3）采用Knoevenagel缩合等反应制备了28个3-芳（甲）烯基-2-吲哚酮结构的化合物。通过生测定发现，该类化合物对黄瓜炭疽病菌活性较弱，化合物Ox10、Ox12和Ox27对小麦全蚀病菌的活性较好，EC50值分别为41.0μg/mL、37.0μg/mL和24.9μg/mL，化合物Ox24和Ox25对番茄灰霉病菌的EC50值分别为49.5μg/mL和46.5μg/mL。构效 关系分析表明，在3-芳烯基上引入不同类型的取代基结构优化效能提高程度有限，在2-吲哚酮母核5位引入F、Cl和CH3等取代基可提高活性，Z/E构型对活性的影响需要进一步明确。活体生测结果表明，在1000μg/mL浓度下化合物Ox10和Ox28对小麦全蚀病的保护作用防效分别为62.2%和61.4%，与对照药剂多菌灵相当。在800 μg/mL浓度下化合物Ox24和Ox25对番茄灰霉病的离体组织保护和治疗作用效果低于对照药剂多菌灵。上述结果表明，通过在α-芳烯基-γ-内酰胺的β,γ位骈联苯基可提高对小麦全蚀病菌的活性。 （4）利用Aldol缩合和Wittig反应等方法合成Hy、Tho、Tha、Rh和Ma1五种β,γ位含杂原子基团的化合物，生测结果表明，化合物Ma1在100μg/mL浓度下对黄瓜炭疽病菌和番茄灰霉病菌菌丝生长有较好的抑制作用，抑制率为 58.9%和 57.5%。利用Wittig反应进一步合成了25个Ma1的结构类似物，通过生测发现化合物Ma23和Ma26对黄瓜炭疽病菌有较强的毒力作用，EC50值分别为15.6 μg/mL和24.3 μg/mL；化合物Ma18、Ma23和Ma26对番茄灰霉病菌有较强的毒力作用，EC50值分别为35.1 μg/mL、25.4μg/mL和28.7μg/mL。构效关系分析表明，在3-苯烯基上引入不同的取代基活性提高空间有限，但N原子上引入不同的取代基可有效的提高活性，且N-苯基要优于N-烷基。离体组织法活性测定结果表明，在500μg/mL浓度下化合物Ma23和Ma26对黄瓜炭疽病有较好的保护作用效果，防效分别为63.5%和57.6%；在800μg/mL浓度下Ma26对番茄灰霉病菌的保护作用防效为55.5%，与对照药剂多菌灵（48.6%）相当。上述结果表明通过在 α-芳烯基-γ-内酰胺的 γ 位引入含杂原子的羰基可提高对黄瓜炭疽病和番茄灰霉病的活性。 综上所述，本研究合成了173个α-芳烯基环酰胺类化合物，研究发现五元环大小的α-芳烯基环酰胺结构对活性有利，通过对α-芳烯基-γ-内酰胺β,γ位引入不同取代基进行结构优化得到对小麦全蚀病菌活性较高的化合物Ox27和对黄瓜炭疽病菌活性较高的化合物 Ma23。α-芳烯基五元内酰胺骨架具有进一步优化得高活性化合物的潜力，同时本研究为进一步的结构优化提供了参考。

目录

声明

第一章 文献综述

1.1 天然产物骨架在农药研发中的作用

1.2 具α,β不饱和酯和酰胺骨架片段的植物源抑菌物质

1.3 骨架跃迁在农药先导化合物结构优化中的应用

1.4天名精内酯酮及其类似物抑菌活性研究

1.5 问题的提出及论文设计思路

第二章 α-芳烯基-γ-内酰胺类化合物的合成及抑菌活性研究

2.1α-芳烯基-γ-内酰胺类化合物的合成

2.2 抑菌活性测定

2.3 讨论

2.4 本章小结

第三章 α-芳烯基-β和δ-内酰胺类化合物的合成及抑菌活性研究

3.1α-芳烯基-β和δ-内酰胺类化合物的合成

3.2 抑菌活性测定

3.3 讨论

3.4 本章小结

第四章 3-芳烯基-2-吲哚酮类化合物的合成及抑菌活性研究

4.1 3-芳烯基-2-吲哚酮类化合物的合成

4.2 抑菌活性测定

4.3 讨论

4.4 本章小结

第五章 α-芳烯基五元杂环酰胺类化合物的合成及抑菌活性研究

5.1α-烷烯基五元杂环酰胺类化合物的合成

5.2 抑菌活性测定

5.3 讨论

5.4 本章小结

第六章 讨论与结论

6.1 讨论

6.2 主要结论

6.3 本研究创新点

6.4 不足之处及有待于进一步解决的问题

参考文献

附录

致谢

作者简介