利奈唑酮及其类似物的合成研究

摘要

利奈唑酮是一种新型嗯唑烷酮类抗蓖药物，其结构新颖、作用机制独特，无交叉耐药性。对革兰氏阳性菌具有很好的抗菌作用。本文采用两条不同的合成路线合成出了利奈唑酮及其2个类似物，并用IR、1H NMR、13C NMR和MS进行了表征。 路线一采用苯甲醛作保护剂，使S-环氧氯丙烷氨解、酸化生成S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐，然后经乙酰化反应后，生成中间体(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺，再用N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯和中间体在催化剂叔丁醇锂存在下25℃反应生成利奈唑酮，总产率达到43。6％。通过正交实验对该方法嗯唑烷酮环形成反应的条件进行了优化。 路线二使S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐酰化后，进行脱氯反应，生成中间体S-3-乙酰胺基-1，2-环氧丙烷，然后中间体再和N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯反应生成利奈唑酮。文献报道该步反应要在-78℃进行，我们对其进行适当的改进，避免了采用低温条件下合成唑烷酮环，用二丁基二月桂酸锡作为催化剂，使S-3-乙酰胺基-1，2-环氧丙烷和N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯在150～160 反应合成利奈唑酮，产率：65～70％。并根据实验结果，提出用该催化剂合成利奈唑酮的反应机理。 在S-3-乙酰胺基-1，2-环氧丙烷的合成中，对脱氯剂的选择我们做了筛选实验，证明用有机碱叔丁醇钠脱氯，可以保证反应物的空间构型保持不变，能够顺利生成目标产物。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章总论

1.1噁唑烷酮类化合物的抗菌活性及其构效关系

1.1.1 B位的改造

1.1.2环Ⅱ的改造

1.1.3 A位的改进

1.2利奈唑酮的作用机制

1.3利奈唑酮抗菌活性

1.4利奈唑酮药代动力学

1.5利奈唑酮合成路线的选择

1.6本课题的研究内容

1.7本项研究的创新点

参考文献：

第二章实验部分

2.1仪器与试剂

2.1.1仪器

2.1.2试剂

2.2目标产物的合成方法

2.2.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成

2.2.2 3-氟-4吗啉基苯胺的合成

2.2.3 N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯的合成

2.2.4 S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成

2.2.5(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成

2.2.6酸酯法合成利奈唑酮

2.2.7 N-(-3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸乙酯的合成

2.2.8 S-3-乙酰胺基-1,2-环氧丙烷的合成

2.2.9环氧法合成利奈唑酮

第三章结果与讨论

3.1实验结果

3.1.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯

3.1.2 3-氟-4-吗啉基苯胺

3.1.3 N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯

3.1.4 S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐

3.1.5(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺

3.1.6(S)-N-((3-(3-氟-4-吗啉苯基)-2-氧-5-噁唑基)甲基)乙酰胺

3.1.7N-(-3-氟-4v吗啉苯基)氨基甲酸乙酯

3.1.8利奈唑酮类似物及其中间体

3.2讨论

3.2.1乙酸酯法

3.2.2环氧法

参考文献：

总结

研究生期间发表的论文

致谢

附图