基于氨基酸的酰胺类手性固定相的制备

摘要

近年来，手性药物的研究已经成为国际新药研究的新方向之一，其市场逐年扩大。所以，用于手性分离的手性固定相自然引起了大家的关注。不对称合成是获得手性物质的重要方法之一，而要实现不对称合成必须得向反应体系中引入手性源。在天然存在的手性源中，α-氨基酸成为最重要的一类。 本文首先以N，N'-二环己基碳二亚胺（DCC）为缩水剂、4-二甲氨基吡啶（DMAP）为酰化催化剂，以N-Boc-L-丙氨酸、N-Boc-L-苯丙氨酸、N-Boc-L-亮氨酸、N-Boc-L-异亮氨酸、N-Boc-L-缬氨酸、N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-L-色氨酸为手性源，与正丁胺反应合成了酰胺类化合物。 然后在弱酸条件下，脱除第一步产物的N-Boc保护基，游离出氨基。 第三步以酰氯为酰化剂、三乙胺为缚酸剂，以第二步产物与不饱和酰氯反应，制备了7种酰胺类手性可聚合单体。 通过实验确定出制备手性单体的最佳反应条件和物料配比，并对反应机理进行了探讨。通过红外光谱、核磁共振及有机元素分析对产物进行了表征。 研究了其中几种单体的均聚及其与苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯的共聚反应。通过红外光谱、自动旋光仪对手性聚合物进行了表征。拟作为手性拆分试剂或者毛细管电泳的手性涂层。

目录

文摘

英文文摘

声明

第1章绪论

1.1手性药物具有的性质

1.1.1手性药物对映体的药效学差异

1.1.2手性药物对映体的药动学差异

1.1.3手性药物的临床使用现状

1.2手性固定相的分离

1.2.1结晶拆分法

1.2.2化学拆分法

1.2.3微生物酶拆分法

1.2.4色谱拆分法

1.2.5膜技术

1.2.6电泳技术

1.3手性药物的色谱拆分技术及其进展

1.3.1手性药物HPLC拆分法

1.3.2 CDR法

1.3.3 CMPA法

1.3.4 CSP法

1.3.5手性药物CE拆分法

1.3.6手性药物的CEC拆分法

1.4手性氨基酸类固定相

1.4.1硅胶键联手性氨基酸类固定相

1.4.2合成高分子键联氨基酸类固定相

1.5结语

第2章 酰胺类可聚合单体的合成

2.1主要实验试剂和实验仪器

2.1.1实验试剂

2.1.2主要实验仪器

2.2甲基丙烯酰氯的合成

2.3丙氨酸可聚合酰胺类单体的合成

2.3.1 Boc-L-丙氨酸与正丁胺的反应

2.3.2 S-(-)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基丙酰正丁胺的脱保护反应

2.3.3 S-(-)-2-甲基丙烯酰胺基丙酰正丁胺不饱和单体的制备

2.4苯丙氨酸可聚合酰胺类单体的合成

2.4.1 Boc-L-苯丙氨酸与正丁胺的反应

2.4.2 S-(-)-2-苄基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙酰正丁胺的脱保护反应

2.4.3 S-(-)-2-苄基-2-甲基丙烯酰胺基乙酰正丁胺不饱和单体的制备

2.5亮氨酸可聚合酰胺类单体的合成

2.5.1 Boc-L-亮氨酸与正丁胺的反应

2.5.2 S-(-)-4-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基戊酰正丁胺的脱保护反应

2.5.3 S-(-)-4-甲基-2-甲基丙烯酰胺基戊酰正丁胺不饱和单体的制备

2.6异亮氨酸可聚合酰胺类单体的合成

2.6.1 Boc-L-异亮氨酸与正丁胺的反应

2.6.2 S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基戊酰正丁胺的脱保护反应

2.6.3 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基戊酰正丁胺不饱和单体的制备

2.7缬氨酸可聚合酰胺类体的合成

2.7.1 Boc-L-缬氨酸与正丁胺的反应

2.7.2 S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基丁酰正丁胺的脱保护反应

2.7.3 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基丁酰正丁胺不饱和单体的制备

2.8脯氨酸可聚合酰胺类单体的合成

2.8.1 Boc-L-脯氨酸与正丁胺的反应

2.8.2 S-(-)-(N-叔丁氧羰基)脯氨酰正丁胺的脱保护反应

2.8.3 S-(-)-甲基丙烯酰胺基脯氨酰正丁胺不饱和单体的制备

2.9色氨酸可聚合酰胺类单体的合成

2.9.1 Boc-L-色氨酸与正丁胺的反应

2.9.2 S-(-)-2-(N-叔丁氧羰基)色氨酰正丁胺的脱保护反应

2.9.3 S-(-)-甲基丙烯酰胺基色氨酰正丁胺不饱和单体的制备

2.10讨论

2.10.1溶剂选择的讨论

2.10.2温度区间选择的讨论

2.10.3加料顺序的影响

2.10.4 脱保护用酸试剂的选择

2.10.5后处理试剂的选择

第3章 酰胺类可聚合单体的表征与分析

3.1丙氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.1.1 S-(-)-2-(N-叔丁氧羰基)氨基丙酰正丁胺的表征与分析

3.1.2 S-(-)-2-氨基丙酰正丁胺的表征与分析

3.1.3 S-(-)-2-甲基丙烯酰胺基丙酰正丁胺的表征与分析

3.2苯丙氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.2.1 S-(-)-2-苄基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙酰正丁胺的表征与分析

3.2.2 S-(-)-2-苄基-2-氨基乙酰正丁胺的表征与分析

3.2.3 S-(-)-2-苄基-2-甲基丙烯酰胺基乙酰正丁胺的表征与分析

3.3亮氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.3.1 S-(-)-4-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基戊酰正丁胺的表征与分析

3.3.2 S-(-)-4-甲基-2-氨基戊酰正丁胺的表征与分析

3.3.3 S-(-)-4-甲基-2.甲基丙烯酰胺基戊酰正丁胺的表征与分析

3.4异亮氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.4.1 S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基戊酰正丁胺的表征与分析

3.4.2 S-(-)-3-甲基-2-氨基戊酰正丁胺的表征与分析

3.4.3 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基戊酰正丁胺的表征与分析

3.5缬氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.5.1 S-(-)-3-甲基-2-(N-叔丁氧羰基)氨基丁酰正丁胺的表征与分析

3.5.2 S-(+)-3-甲基-2-氨基丁酰正丁胺的表征与分析

3.5.3 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基丁酰正丁胺的表征与分析

3.6脯氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.6.1 S-(-)-(N-叔丁氧羰基)脯氨酰正丁胺的表征与分析

3.6.2 S-(-)-脯氨酰正丁胺的表征与分析

3.6.3 S-(-)-甲基丙烯酰胺基脯氨酰正丁胺的表征与分析

3.7色氨酸可聚合酰胺类单体的表征与分析

3.7.1 S-(-)-2-(N-叔丁氧羰基)色氨酰正丁胺的表征与分析

3.7.2 S-(-)-色氨酰正丁胺的表征与分析

3.7.3 S-(-)-甲基丙烯酰胺基色氨酰正丁胺的表征与分析

第4章酰胺类手性固定相的合成与表征

4.1主要实验试剂和实验仪器

4.1.1实验试剂

4.1.2主要实验仪器

4.2酰胺类手性固定相的合成

4.2.1 S-(-)-2-甲基丙烯酰胺基丙酰正丁胺/MMA共聚物的合成

4.2.2 S-(-)-2-苄基-2-甲基丙烯酰胺基乙酰正丁胺／St共聚物的合成

4.2.3 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基戊酰正丁胺／St共聚物的合成

4.2.4 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基丁酰正丁胺／St共聚物的合成

4.2.5 S-(-)-甲基丙烯酰胺基色氨酰正丁胺均聚物的合成

4.3酰胺类手性固定相的表征

4.3.1 S-(-)-2-甲基丙烯酰胺基丙酰正丁胺／MMA共聚物的合成

4.3.2 S-(-)-2-苄基-2-甲基丙烯酰胺基乙酰正丁胺／St共聚物的表征

4.3.3 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基戊酰正丁胺／St共聚物的表征

4.3.4 S-(-)-3-甲基-2-甲基丙烯酰胺基丁酰正丁胺／St共聚物的表征

4.3.5 S-(-)-甲基丙烯酰胺基色氨酰正丁胺均聚物的表征

第5章 结论与展望

5.1结论

5.2展望

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间取得的研究成果