转录因子和miRNA在复杂疾病中的共调控基因网络研究

摘要

复杂疾病的发生受到多个基因的调控，一直是生物医学研究的重点和难点。现代生物学和实验技术的不断发展，为深入研究基因调控机制创造了条件。研究复杂疾病的基因调控网络，对于揭示复杂疾病内部复杂的生命现象和调控规律，诊断和治疗复杂疾病具有较大的推动作用。
　　本文遵循系统生物学和分子生物学的思想，采用生物信息学的方法，研究转录因子（Transcription Factor，TF）和microRNA（miRNA）参与调控的基因网络的构建以及基因网络的动力学机制。首先，介绍了构建复杂疾病相关的转录因子和microRNA共调控基因网络的生物信息学方法、原理以及相关数据库。然后，讨论了两种转录过程的动力学模型，提出一种转录因子和microRNA共调控的前馈环动力学模型。最后，将各种方法、数据库和前馈环动力学模型应用于胰腺癌数据。
　　本课题利用倍数分析和精确检验对患病和正常两种样本数据进行差异表达分析。通过加权基因关联网络分析获得差异基因和差异microRNA的共表达，来预测microRNA对基因的调控关系。利用差异基因和位置权重模型匹配，预测调控基因的转录因子。对TransmiR和ENCODE数据库中调控差异microRNA的转录因子关系取并集。整合得到的调控关系，构建转录因子和microRNA共调控的基因网络，获得134个前馈环模体。使用微分方程组对前馈环的转录机制进行建模和定量分析。采用高斯过程描述隐转录因子的表达活性，基于贝叶斯框架对前馈环动力学模型进行推导，分别采用单目标文化遗传算法和同时考虑基因表达值及其梯度的多目标文化遗传算法，对动力学模型的参数和核函数的超参数进行迭代优化求解。仿真实验结果表明，本课题提出的方法可以较好地估计模型参数以及隐转录因子的活性。改进的多目标优化算法相较于单目标优化算法鲁棒性更强，降低了模型参数的估计误差，提高了隐转录因子的估计精度。

目录

声明

1 绪论

1.1 分子生物学

1.2 生物信息学

1.3 系统生物学

1.4 复杂疾病中转录因子和microRNA共调控基因网络的研究意义

1.5 课题研究现状

1.6 论文主要研究内容及章节安排

2 转录因子和microRNA共调控基因网络的研究方法

2.1 引言

2.2 生物信息处理工具

2.3 复杂疾病的数据获取

2.4 复杂疾病数据的差异表达分析

2.5 差异数据的共表达关系分析

2.6 转录因子的靶基因调控预测

2.7 转录因子和microRNA共调控基因网络构建

2.8 转录因子和microRNA共调控前馈环模体的动力学研究

3 基于胰腺癌数据的转录因子和microRNA共调控基因网络

3.1 引言

3.2 胰腺癌的基因和microRNA数据获取

3.3 基因和microRNA差异表达分析

3.4 基因和microRNA的共表达关系预测

3.5 转录因子的靶基因调控预测

3.6 共调控网络核心因子分析

3.7 本章小结

4 胰腺癌的共调控前馈环模体的动力学机制

4.1 引言

4.2 模型

4.3 高斯过程推理

4.4 模型辨识

4.5 仿真实验及结果

4.6 本章小结

5 结论与展望

5.1 论文总结

5.2 课题展望

致谢

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文及参加的科研项目