131I标记的聚多巴胺纳米载药系统用于核素引导下的肿瘤放化疗协同治疗的研究

摘要

目的：纳米粒子和纳米复合材料广泛应用于各种应用领域如生物医学、纺织、化妆品、农业、光学、食品包装、光电子等领域，尤其在生物医学中的肿瘤治疗与诊断领域更是具有巨大的发展潜力。有机纳米材料相比无机纳米材料在生物相容性方面具有显著的优势，这也为有机纳米材料的临床转化提供了有利的条件。近些年，肿瘤治疗的主要趋势从单一的放、化疗转变为多种治疗手段的联合治疗。因此，研发一种用于肿瘤的联合治疗的基于生物相容性有机纳米材料为载体的多功能纳米载药系统是近些年研究中的重点。根据这个思路，将聚乙二醇(PEG)修饰的聚多巴胺(PDA)纳米颗粒作为一种优秀的有机生物相容性纳米颗粒，用于协同装载两种抗肿瘤药物和放射性核素，以实现成像引导联合放射化疗。 材料与方法：在本文中，采用了水相氧化法合成了尺寸大小均一的聚多巴胺纳米颗粒（PDA），并在其表面修饰了聚乙二醇。利用聚多巴胺纳米颗粒表面众多官能团展现出来的优秀表面修饰能力，将具有放射化疗以及核素成像功能的131I（β衰变核素）、化疗药物血根碱以及能够改善肿瘤微环境的二甲双胍同时装载于PDA-PEG纳米颗粒表面，设计出一种具有良好生物相容性的纳米载药系统，并将其用于在核素成像引导下的小鼠肿瘤放化疗联合治疗。 结果：通过实验了解到，聚多巴胺纳米颗粒经过表面修饰PEG后能够在不同溶液中保持良好的稳定性。PDA-PEG纳米颗粒可以高效装载化疗药物血根碱（SAN），同时能够装载改善肿瘤微环境提高放疗效果的药物二甲双胍（MET）以及标记上放射性核素131I，这些都为后续的体外、体内成像治疗实验打下了基础。体外细胞实验结果表明，细胞对于PDA-PEG纳米载药系统具有良好的摄入能力，同时PDA-PEG本身即使在高浓度下对于细胞也没有明显的毒副作用；装载131I、SAN以及MET的PDA-PEG纳米颗粒（131I-PDA-PEG-SAN-MET）相比单纯的化疗或放疗，表现出了明显的细胞毒性。小鼠体内实验中，标记有131I的PDA-PEG纳米颗粒（131I-PDA-PEG）具有较长的血液循环和较高的小鼠肿瘤富集能力，同时也能用于肿瘤的核素成像。设计的PDA-PEG纳米载药系统以联合治疗的方式显著抑制了小鼠肿瘤的生长，同时，由于PDA-PEG表面装载的二甲双胍，进一步的改善了肿瘤的乏氧微环境，通过提高氧含量得以增强放疗效果。 结论：本次研究提出并得到了一种具有优秀生物相容性的多功能纳米载药系统，能够将具有放疗、成像功能的核素与化疗药物结合于一体，显著提高诊断、治疗效果，实现了核素成像引导下的联合治疗的目的。因此，希望该纳米载药系统能够为未来的肿瘤诊断以及治疗提供有价值的参考。

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ABSTRACT

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第一章 绪论

1.1 前言

1.2 有机纳米材料的研究进展

1.3 聚合纳米材料聚多巴胺纳米颗粒

1.4 聚多巴胺的制备及结构假说

1.5 聚多巴胺的理化性质

1.5.1 聚多巴胺的光学性质

1.5.2 聚多巴胺的顺磁性

1.5.3 聚多巴胺的导电性

1.5.4 聚多巴胺的黏附性

1.5.5 聚多巴胺的化学反应性

1.5.6 聚多巴胺的生物相容性及生物可降解性

1.5.7 聚多巴胺的其他特性

1.6 聚多巴胺的应用

1.6.1 功能基底作用

1.6.2 贵金属纳米复合材料

1.6.3 生物医学上的应用

1.7 实验中使用的抗肿瘤药物

1.7.1 血根碱

1.7.2 二甲双胍

1.7.3 碘131

1.8 选题依据

第二章 聚多巴胺的制备及表面修饰

2.1 引言

2.2 实验部分

2.2.1 实验试剂

2.2.2 实验器材

2.3 实验步骤和表征

2.3.1 聚多巴胺的合成

2.3.2 聚多巴胺的表面修饰

2.3.3 SAN质量消光系数

2.3.4 MET质量消光系数

2.3.5 SAN的装载及释放

2.3.6 MET的装载及释放

2.3.7 131I的标记以及稳定性检测

2.4.1 聚多巴胺的合成

2.4.2 聚多巴胺的表面修饰以及表征结果

2.4.3 SAN的质量消光系数

2.4.4 MET的质量消光系数

2.4.5 SAN的装载以及释放

2.4.6 MET的装载及释放

2.4.7 131I放射性核素的标记以及稳定性的测定

2.5 本章小结

第三章 PDA载药系统在细胞水平上的摄入以及毒性实验

3.1 前言

3.2 实验材料

3.2.1 实验试剂

3.2.2 实验器材

3.3 实验步骤

3.3.1 细胞培养及操作

3.3.2 PDA-PEG的毒性实验

3.3.3 PDA-PEG-SAN-MET的毒性实验

3.3.6 细胞凋亡实验

3.3.7 细胞摄入实验

3.3.8 Caspase-3活性检测实验

3.4 实验结果与讨论

3.4.1 PDA-PEG的毒性分析

3.4.2 PDA-PEG-SAN的毒性分析

3.4.3 PDA-PEG-SAN-MET的毒性分析

3.4.5 131I-PDA-PEG-SAN-MET的毒性分析

3.4.6 PDA-PEG细胞摄入实验

3.4.7 细胞凋亡检测实验

3.5 本章小结

第四章 聚多巴胺纳米载药系统在成像引导下的小鼠体内肿瘤联合治疗

4.1 前言

4.2 实验部分

4.2.1 实验试剂

4.2.2 实验器材

4.3 实验步骤

4.3.1 131I-PDA-PEG的血液循环

4.3.2 建立肿瘤模型

4.3.4 131I-PDA-PEG用于肿瘤的核素成像

4.3.5 131I-PDA-PEG-SAN-MET的联合治疗

4.3.6 改善肿瘤乏氧环境的实验

4.4 实验结果

4.4.2 131I-PDA-PEG在小鼠体内的组织分布

4.4.3 131I-PDA-PEG在体内循环的核素成像

4.4.4 131I-PDA-PEG-SAN-MET的联合治疗

4.4.5 小鼠体重测定

4.4.6 MET改善小鼠肿瘤乏氧微环境实验

4.5 本章小结

第五章 总结与展望

参考文献

致谢

作者简介

1. 基本情况

2. 教育背景

3. 攻读硕士学位期间的研究成果

3.1 发表学术论文

3.2 申请（授权）专利

3.3 参与科研项目及获奖