盐酸咪唑苯脲复乳的研制及其在山羊体内的药动学研究

摘要

本研究以盐酸咪唑苯脲为主要原料，旨在制备W/O/W型盐酸咪唑苯脲复乳，并对该制剂进行质量评价及药代动力学研究。
　　 选用非离子表面活性剂Tween-80、Span-80、Lecithin、Poloxamer-188、EL-40及单甘脂等乳化剂，白油、橄榄油、大豆油等油相，明胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等辅料，经单因素及正交试验方法筛选，确定盐酸咪唑苯脲复乳处方;用显微镜、粒度测定仪和粘度计检测盐酸咪唑苯脲复乳的形态、生成率、粒径及其分布和粘度;通过离心加速试验和长期留样观察试验考察盐酸咪唑苯脲复乳的稳定性;采用高效液相色谱法测定盐酸咪唑苯脲复乳的药物含量和体外释放度，以对其进行质量评价;确定Tween-80、Span-80、Lecithin、Poloxamer-188等为乳化剂，白油为油相，明胶为稳定剂，内外水相中乳化剂浓度分别为10％和7％，油水比例为7∶3，外水相与初乳比例为5∶5，蜂胶和稳定剂用量分别为5％和10％时，复乳最稳定，外观呈乳白色;油镜下盐酸咪唑苯脲复乳液滴呈球形，每个乳滴内包有数量不等的小乳滴;经粒度测定仪测定，其粒径范围为1-15μm，分布均匀且粘度较小;盐酸咪唑苯脲复乳注射液经离心加速和留样观察后仍为均匀乳白色液体，无絮状沉淀析出;4℃和室温放置6个月乳液未见分层，在60℃放置3个月后出现轻微分层;药物含量和pH值无明显变化;体外缓释效果明显，粘度、粒径都有增大的趋势，但仍在质量标准规定范围内。
　　 在药物代谢动力学试验中，选取12只健康山羊，随机分为两组，分别肌肉注射盐酸咪唑苯脲粉针剂和盐酸咪唑苯脲复乳注射液，给药剂量均为1 mg/kg.b.w.。血浆样品采用弱阳离子交换柱提取、净化和浓缩，用反相高效液相色谱法测定其血药浓度，色谱条件:HP Extend C18反相色谱柱（4.6 mm×150 mm，5μm）;0.1％三氟醋酸水溶液-乙腈(90∶10，V/V)混合液;紫外检测波长:240 nm;流速:1.0 mL/min;柱温:30℃;进样量:20μL。试验所得药一时数据采用3p97药代动力学软件分析处理。山羊肌肉注射盐酸咪唑苯脲粉针剂和复乳注射液的药一时数据均符合一级吸收一室模型，主要药代动力学参数分别为t1/2ka0.400±0.012 h和4.089±0.082 h;t1/2β3.883±0.415 h和219.572±4.340 h;Tmax1.462±0.236h和23.946±2.153 h;Cmax0.680±0.014μg/mL和0.587±0.091μg/mL; AUC4.434±0.561(μg/mL)*h和231.997±5.284(μg/mL)*h; CL/F(s)0.226±0.021 mg/kg/h/(μg/mL)和0.004±0.0001 mg/kg/h/(μg/mL);与肌注IMD粉针剂相比，肌注IMD复乳注射液后，Tmax延迟22.484 h，Cmax降低0.093μg/mL，t1/2β延缓215.689 h，AUC增加了227.563(μg/mL)* h。
　　 综上所述，本文研制的IMD复乳注射液，稳定性良好，生物利用度高，持效时间长，具有较好的缓释效果，该制剂的成功研制为我国兽医临床更好的利用盐酸咪唑苯脲提供了新的方向。

目录

摘要

缩略词表

前言

文献综述

1 咪唑苯脲的研究现状

1．1 药品简介

1．2 抗虫机理

1．3 临床应用

1．4 毒副作用与不良反应

1．5 药物残留

1．6 药物代谢动力学研究

2 缓、控释注射剂的研究现状

2．1 缓、控释注射剂简介

2．2 乳剂

3 复乳制剂的研究现状

第一章 盐酸咪唑苯脲W／O／W型复乳制剂的处方筛选

1 材料

1．1 试验药品

1．2 试验器材

2 方法

2．1 初乳处方筛选

2．2 复乳处方筛选

2．3 乳化效果的评价指标

2．4 数据处理

3 结果

3．1 初乳处方筛选

3．2 复乳处方筛选

4 讨论

4．1 油相的选择

4．2 油水比例的选择

4．3 初乳乳化工艺的选择

4．4 乳化剂用量的选择

4．5 外水相与初乳体积比的选择

4．6 稳定剂及免疫调节剂的选择

第二章 盐酸咪唑苯脲复乳制剂的质量评价及稳定性考察

1 材料

1．1 试验药品

1．2 试验器材

1．3 溶液的配制

2 方法

2．1 复乳制剂中IMD含量检测方法

2．2 质量评价方法

2．3 稳定性试验方法

3 结果

3．1 IMD检测方法的建立

3．2 质量评价结果

3．3 稳定性试验结果

4 讨论

4．1 复乳中IMD含量测定方法的建立

4．2 处方质量评价

4．3 体外释药特征

4．4 安全性试验

4．5 稳定性考察

第三章 盐酸咪唑苯脲复乳制剂在山羊体内的药动学研究

1 材料

1．1 药品及试剂

1．2 试验器材

1．3 试液的配制

1．4 试验动物

2 方法

2．1 色谱条件

2．2 标准曲线的制作

2．3 分组和给药方案

2．4 血样采集及处理

2．5 血浆样品处理与测定

2．6 定量限和检测限的测定

2．7 回收率及精密度

2．8 数据处理

3 结果

3．1 方法的专属性

3．2 标准曲线

3．3 定量限和检测限

3．4 添加回收率及精密度

3．5 给药后血药浓度变化

4 讨论

4．1 色谱条件的选择

4．2 药代动力学特征

4．3 房室模型

结论

参考文献

致谢

攻读硕士期间发表的学术论文

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