P53、P16、PTEN、Ki-67、P63在子宫内膜腺癌中的表达及其与预后的相关性

摘要

目的：
　　检测子宫内膜腺癌组织中P53、P16、PTEN、Ki-67、P63的表达情况，分析其与子宫内膜腺癌临床病理特征及预后的相关性，并研究这些基因在子宫内膜腺癌组织中表达的相关性，预期通过联合检测上述基因的表达能更确切地反映肿瘤发生、发展的动态改变，更有助于EC的病情评估及预后判断，为子宫内膜腺癌临床治疗方案的选择以及个体化精准治疗方案的制定提供一定的实验依据。
　　方法：
　　选取2001年1月至2015年11月西京医院收治子宫内膜腺癌患者术后癌灶组织石蜡标本共782例，Ⅰ期661例，Ⅱ期88例，Ⅲ期30例，Ⅳ期3例；肌层浸润深度：<1/2肌层360例，≥1/2肌层422例；组织分化：高分化488例，中分化236例，低分化58例；脉管瘤栓形成29例；通过电话及返院复查进行随访，复发69例，死亡54例。采用免疫组化S-P法检测P53、P16、PTEN、Ki-67、P63在内膜腺癌组织中的表达情况。分析上述基因表达与子宫内膜腺癌临床病理特征和患者预后的关系及上述基因表达之间的相关性。采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料采用Fisher确切概率法和χ2检验，P53、P16、PTEN、Ki-67、P63基因的相关性分析采用Spearman等级相关分析法，P＜0.05表明差异有统计学意义。
　　结果：
　　1.P53的阳性表达为细胞核着色，胞核被染成棕黄色或棕褐色颗粒。P53在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率为61.9％；P53在Ⅰ-Ⅳ期子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为58.5％、86.4％、70.0％、0％，Ⅱ、Ⅲ期阳性表达率显著高于Ⅰ期，不同分期间比较差异有统计学意义（p=0.000）；P53在G1、G2、G3子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为58.6％、61.9％、89.7％，随组织分级的增加逐渐升高，不同组织分化间比较差异有统计学意义（χ2=21.188，p=0.000）；P53在＜1/2肌层、≥1/2肌层浸润子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为59.7％、63.7％，两组间比较差异无统计学意义（χ2=1.332，p=0.248）；P53在有、无脉管瘤栓形成子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为100.0％、60.4％，两组间比较差异有统计学意义（p=0.000）；P53在术后有、无复发子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为52.2％、62.6％，两组间比较差异无统计学意义（χ2=2.778，p=0.096）；P53在术后有、无死亡子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为38.9％、63.6％，两组间比较差异有统计学意义（χ2=12.654，p=0.000）。
　　2.P16染色主要定位于胞浆、胞核，以细胞核和（或）细胞质出现棕黄色颗粒为阳性。P16在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率为76.2％；P16在Ⅰ-Ⅳ期子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为76.1％、72.7％、86.7％、100.0％，不同分期间比较差异无统计学意义（p=0.417）；P16在G1、G2、G3子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为76.6％、79.7％、58.6％，不同组织分化间比较差异有统计学意义（χ2=11.499，p=0.003）；P16在＜1/2肌层、≥1/2肌层浸润子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为78.3％、74.4％，两组间比较差异无统计学意义（χ2=1.652，p=0.199）；P16在有、无脉管瘤栓形成子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为58.6％、76.9％，两组间比较差异有统计学意义（χ2=5.143，p=0.023）；P16在术后有复发、无复发子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为94.2％、74.9％，两组间比较差异有统计学意义（χ2=12.925，p=0.000）；P16在术后有死亡子宫内膜腺癌中的阳性表达率为100.0%，P16在术后无死亡子宫内膜腺癌中的阳性表达率为74.8%，两组间比较差异有统计学意义（p=0.000）。
　　3.PTEN的阳性表达主要为细胞核着色，胞核被染成棕黄色颗粒。PTEN在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率为10.9%。PTEN在Ⅰ-Ⅳ期子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为10.4%、14.8%、10.0%、0%，不同分期间比较差异无统计学意义（p=0.602）；PTEN在G1、G2、G3子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为9.4%、16.5%、0%，不同组织分化间比较差异有统计学意义（p=0.000）；PTEN在＜1/2肌层、≥1/2肌层浸润子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为8.6%、12.8%，两组间比较差异无统计学意义（χ2=3.512，p=0.061）；PTEN在有、无脉管瘤栓形成子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为44.8%、9.6%，两组间比较差异有统计学意义（p=0.000）；PTEN在术后有、无复发子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为17.4%、10.4%，两组间比较差异无统计学意义（χ2=3.028，p=0.082）；PTEN在术后有、无死亡子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为22.2%、10.1%，两组间比较差异有统计学意义（χ2=7.286，p=0.007）。
　　4.Ki-67的阳性表达为细胞核着色，胞核被染成棕黄色颗粒。Ki-67在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率为54.2%；Ki-67在Ⅰ-Ⅳ期子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为53.9%、44.3%、86.7%、100.0%，Ⅲ、Ⅳ期阳性表达率显著高于Ⅰ、Ⅱ期，不同分期间比较差异有统计学意义（p=0.000）；Ki-67在G1、G2、G3子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为57.0%、47.5%、58.6%，不同组织分化间比较差异有统计学意义（χ2=6.284，p=0.043）；Ki-67在＜1/2肌层、≥1/2肌层浸润子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为44.7%、62.3%，两组间比较差异有统计学意义（χ2=24.244，p=0.000）；Ki-67在有、无脉管瘤栓形成子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为55.2%、54.2%，两组间比较差异无统计学意义（χ2=0.011，p=0.916）；Ki-67在术后有、无复发子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为89.9%、51.1%，两组间比较差异有统计学意义（χ2=37.155，p=0.000）；Ki-67在术后有、无死亡子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为94.4%、51.7%，两组间比较差异有统计学意义（χ2=36.343，p=0.000）。
　　5.P63阳性表达为细胞核着色，胞核被染成棕黄色颗粒。P63在子宫内膜腺癌组织中的阳性表达率为19.6%；P63在Ⅰ-Ⅳ期子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为19.1%、18.2%、36.7%、0%，不同分期间比较差异无统计学意义（p=0.116）；P63在G1、G2、G3子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为20.1%、23.3%、0%，不同组织分化间比较差异有统计学意义（p=0.000）；P63在＜1/2肌层、≥1/2肌层浸润子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为19.7%、19.4%，两组间比较差异无统计学意义（χ2=0.010，p=0.919）；P63在有、无脉管瘤栓形成子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为58.6%、18.1%，两组间比较差异有统计学意义（χ2=29.191，p=0.000）；P63在术后有、无复发子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为29.0%、18.6%，两组间比较差异有统计学意义（χ2=4.119，p=0.042）；P63在术后有、无死亡子宫内膜腺癌中的阳性表达率分别为22.2%、19.6%，两组间比较差异无统计学意义（χ2=0.214，p=0.644）。
　　6.P53与P16、Ki-67、P63的表达呈正相关，相关系数分别为0.087，0.103，0.128（P＜0.05）；P16与PTEN、Ki-67、P63的表达呈正相关，相关系数分别为0.079，0.071，0.245（P＜0.05）；PTEN与P63的表达呈正相关，相关系数为0.242（P＜0.05）。
　　结论：
　　1.P53的表达与子宫内膜腺癌的临床分期、组织分化、脉管瘤栓形成、死亡有关，与肌层浸润、复发无关，其阳性表达率越高，死亡率越低，预后越好，提示P53的表达可能与子宫内膜腺癌的恶性程度、转移有关，可作为判断子宫内膜腺癌恶性程度及预后的标志物。
　　2.P16的表达与子宫内膜腺癌的复发及死亡有关，同时还和子宫内膜腺癌的组织分化和脉管瘤栓形成有关，与临床分期、肌层浸润无关，其阳性表达率越高，复发率越高，预后越差，提示P16的表达与子宫内膜腺癌的恶性程度、转移及预后密切相关。
　　3.PTEN的表达与子宫内膜腺癌的组织分化、脉管瘤栓形成、死亡有关，与临床分期、肌层浸润、复发无关。提示PTEN的表达与子宫内膜腺癌的恶性程度、转移及预后有关。
　　4.Ki-67不同表达与子宫内膜腺癌的复发和死亡有关，同时和子宫内膜腺癌的肌层浸润、临床分期、组织分化也有关，但和脉管瘤栓形成无关，其阳性表达率越高，复发率及死亡率越高，预后越差，提示Ki-67的表达与子宫内膜腺癌的恶性程度、侵袭及预后有关。
　　5.P63不同表达与子宫内膜腺癌的组织分化、脉管瘤栓形成、复发有关，与临床分期、肌层浸润无关，其阳性表达率越高，复发率越高，预后越差，提示P63的表达可能与子宫内膜腺癌的恶性程度、转移及预后有关。
　　6.P53、P16、PTEN、Ki-67、P63基因在子宫内膜腺癌中的表达存在明显相关性，提示它们在子宫内膜腺癌的发生进展过程及影响其预后中可能起协同促进作用，可作为判断子宫内膜腺癌恶性程度及预后的分子标记物。联合检测这些基因可判断子宫内膜腺癌的恶性程度、肿瘤进展及预后评估，同时对指导临床治疗有一定的参考价值，为子宫内膜腺癌的个体化精准治疗提供理论依据。

目录

声明

缩略语表

前言

文献回顾

一、子宫内膜腺癌中的突变蛋白分子

二、子宫内膜癌的生物标志物

三、子宫内膜癌与靶向药物治疗

实验一 P53、P16、PTEN、Ki-67、P63在子宫内膜腺癌中的表达及其与预后的相关性

1 方法

2 方法

3 结果

4 讨论

实验二 P53、P16、PTEN、Ki-67、P63在子宫内膜腺癌中的表达相关性

1 方法

2 方法

3 结果

4 讨论

小结

参考文献

附录

个人简历和研究成果

致谢