新型N-吡唑咔唑类化合物的合成

摘要

杂环化合物是合成药物的重要物质，研究发现不同杂环结合能很大的提高单个化合物的生物活性。咔唑和吡唑作为简单的小分子化合物，是合成新型杂环化合物的重要起始物质，它们结合可能得到良好的药物中间体。在此指导下，本文合成了9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑、3,6-二氯-9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑、3,6-二溴-9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑、9-(3-(4-硝基吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑、9-(3-(3-甲基吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑。
　　以咔唑与1,3-二溴丙烷为原料经N-烷基化反应合成9-(3-溴丙基)-9H-咔唑，收率为63.2％。固定咔唑投料为2g，通过正交实验得出较佳工艺条件为：咔唑与1,3-二溴丙烷物质的量比为1:2，反应温度为20℃，反应时间为10h，溶剂用量30mL。最后，以9-(3-溴丙基)-9H-咔唑和吡唑为原料，采用两种方法，经N-吡唑金属化反应合成9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑。常规加热法，收率为73.4%；微波加热法，收率为85.7%。比较两种方法，前者反应用时比较长，后者用时很短，大大节约了时间且产率比较高。
　　以咔唑和N-氯代琥珀酰亚胺为原料经卤化反应合成3,6-二氯咔唑，收率为78.5%。以3,6-二氯咔唑和1,3-二溴丙烷为原料经N-烷基化反应合成3,6-二氯-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑，收率为53.7%。最后，以吡唑和3,6-二氯-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑为原料，经过微波反应合成3,6-二氯-9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑，收率为80.7%。固定3,6-二氯-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑投料为1.08g，微波功率为300W，通过正交实验，得出较佳工艺条件为：3,6-二氯-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑和吡唑物质的量之比1:2，反应温度100℃，反应时间30min，溶剂用量15mL。
　　通过NBS法合成3,6-二溴咔唑，收率为68.5%。以3,6-二溴咔唑与1,3-二溴丙烷为原料经 N-烷基化反应合成3,6-二溴-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑，收率为63.4%。最后，3,6-二溴-9-(3-溴丙基)-9H-咔唑与吡唑反应合成3,6-二溴-9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑，收率为80.1%。
　　吡唑经硝化反应合成了1-硝基吡唑，收率为84.1％。接着，1-硝基吡唑重排生成4-硝基吡唑，通过单因素实验，得到较佳工艺条件：1-硝基吡唑5.7g，浓硫酸5mL，反应温度0℃，反应3h。在此条件下平均收率可达74.5％。最后，以4-硝基吡唑和9-(3-溴丙基)-9H-咔唑为原料合成9-(3-(4-硝基吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑，收率为67.3%。
　　以9-(3-溴丙基)-9H-咔唑和3-甲基吡唑为原料合成9-(3-(3-甲基吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑，收率为87.3%。通过使用不同碱和溶剂作为反应条件，进行对照实验得出碱选用KOH和溶剂选用DMF最佳。

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英文摘要

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1 绪论

1.1 本课题的目的和意义

1.2 本课题的国内外研究现状

1.3 本课题的研究内容

2 实验原理

2.1 N-烷基化反应原理

2.2 N-金属化吡唑反应原理

2.3 硝化反应原理

2.4 卤代反应原理

3 实验部分

3.1 实验所需药品与仪器

3.2 9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑

3.3 3.6-二氯-9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑

3.4 3,6-二溴-9-(3-(吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑

3.5 9-(3-(4-硝基吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑的合成

3.6 9-(3-(3-甲基吡唑-1-基)丙基)-9H-咔唑

4 结论

附录

参考文献

攻读硕士学位期间所取得的研究成果

致谢