酮洛芬口服结肠靶向释药微丸的研制及体外评价

摘要

本项目选择难溶性药物酮洛芬作为模型药物，运用果胶与金属离子形成凝胶及与阳离子多糖形成聚电解质络合物反应，制备菌群触发型结肠靶向释药微丸，达到提高药物的结肠靶向性，增加药物的结肠局部浓度和局部生物利用度，降低药物胃肠道不良反应，提高患者顺应性的目的。
　　 1.本文建立了酮洛芬微丸含量测定的高效液相色谱法以及微丸载药量、包封率及释放度测定的紫外分光光度法，并进行了精密度、稳定性和回收率等方法学考察，结果各分析方法均准确可靠，适于酮洛芬微丸体外样品的分析。
　　 2.以壳聚糖、果胶及果胶钙为膜材，利用多聚阴离子与多聚阳离子间的静电作用形成聚电解质原理及果胶与钙离子生成不溶性的果胶钙的原理分别制备三种游离膜(壳聚糖-果胶游离膜、果胶钙游离膜、壳聚糖-果胶钙游离膜)，通过考察处方组成及介质环境对游离膜的理化性质(外观性状、膨胀性、渗透性、水蒸气透过性)的影响，初步评价了不同组成多聚糖载体材料对胃肠道上段药物释放的屏障作用及结肠靶向释药特性。结果表明：制得的游离膜的成膜效果和渗透性良好，壳聚糖-果胶钙游离膜的溶胀度与渗透系数较壳聚糖-果胶游离膜与果胶钙游离膜为小，在加酶的缓冲液中，所考察的游离膜渗透系数都较不加酶的介质中大。此薄膜试验为结肠靶向载体材料的筛选提供了一种简便易行的方法。
　　 3.以氯化钙为交联剂，利用果胶与钙离子可生成不溶性的果胶钙，制备酮洛芬果胶钙结肠释药微丸，通过考察处方组成对微丸成形性、载药量及包封率的影响，对其处方进行优化，并通过模拟胃肠道pH环境对优化后的处方进行体外释放度的测定。结果显示，制得的微丸成形性较好，在人工胃液中2h的累积释放量小于10％，在人工肠液中4h的累积释放量已接近90％，若改善其强度，控制其在小肠段的释放，将有望达到结肠靶向释药目的。
　　 4.为提高微丸的强度，控制其在小肠段的释放，以醋酸锌为交联剂替换氯化钙，同钙离子一样，锌离子与果胶也可生成不溶性的果胶锌凝胶可以用来控制药物在结肠前的释放，制备酮洛芬果胶锌结肠释药微丸，通过考察处方组成对微丸成形性、载药量及包封率的影响，对其处方进行优化，并通过模拟胃肠道pH环境对优化后的处方进行体外释放度的测定。结果显示，酮洛芬果胶锌微丸的成形性要优于果胶钙，在人工胃液中2h的累积释放量小于10％，在人工肠液中4h的累积释放量超过80％，但在人工肠液中前两个小时的累积释放量较果胶钙微丸为少。所制备的微丸在一定程度上可以控制药物在胃肠道上端的释放，与果胶钙微丸相比较，果胶锌微丸的成形性有明显的提高，欲达到结肠靶向释药目的，对其在小肠段释放的控制仍需进一步的改善。
　　 5.为提高微丸的结肠靶向性，本研究引入壳聚糖，利用壳聚糖与果胶间的聚电解质反应，使其与锌离子共同与果胶游离羧基进行交联，以形成强度更高的凝胶网络结构来控制药物在到达结肠前的释放，制备酮洛芬壳聚糖-果胶锌结肠释药微丸，通过考察处方组成对微丸成形性、载药量及包封率的影响，对其处方进行优化，并通过模拟胃肠道pH环境对优化后的处方进行体外释放度的测定。并在微丸成形的基础上，以体外释放度为指标，对微丸体外释药的影响因素进行进一步考察。结果显示，酮洛芬壳聚糖-果胶锌微丸的成形性良好，壳聚糖的引入有效降低了微丸的pH敏感度，增加了微丸的强度，微丸在人工肠液中的释放得到了有效控制，8h的累积释放量不超过40％。

目录

文摘

英文文摘

声明

药品、材料和仪器

前言

第一章酮洛芬微丸体外分析方法的建立

1.紫外分光光度法测定酮洛芬微丸含量

1.1检测波长的确定

1.2标准曲线的建立

1.3精密度试验

1.4稳定性试验

1.5回收率试验

2.高效液相色谱法测定酮洛芬微丸的含量

2.1色谱条件和系统适用性试验

2.2标准储备液的配制

2.3样品测定液的制备

2.4标准曲线的建立

2.5精密度试验

2.6回收率试验

2.7酮洛芬微丸的含量测定

3.讨论与小结

第二章菌群降解型结肠靶向游离膜的研究

1.游离膜的制备

2.游离膜的特性考察方法

2.1游离膜溶胀度测定

2.2游离膜通透性测定

2.3游离膜水蒸气透过性测定

3.游离膜特性考察结果与讨论

3.1游离膜的性状

3.2游离膜溶胀度

3.3游离膜的渗透系数

3.4游离膜的水蒸气透过系数

4.结论

第三章酮洛芬果胶钙结肠靶向微丸的研制

1微丸的制备及处方优化

1.1微丸的制备方法

1.2影响微丸的单因素考察

1.3正交试验优化微丸的制备工艺

1.4载药量及包封率的测定

1.5释放度的测定

2.试验结果

2.1微丸的粒径与形态

2.2正交试验优化微丸的制备处方

2.3包封率与载药量的测定

2.4释放度的测定

3.讨论

3.1微丸球形结聚原理

3.2影响微丸成形的处方因素考察

3.3影响微丸制备的工艺因素考察

3.4释放度试验结果分析

4.结论

第四章酮洛芬果胶锌结肠靶向微丸的研制

1.微丸的制备及处方优化

1.1微丸的制备方法

1.2影响微丸制备的单因素考察

1.3正交试验优化微丸制备处方

1.4载药量及包封率的测定

1.5释放度的测定

2试验结果

2.1微丸的粒径与形态

2.2正交试验设计与结果

2.3释放度测定

3讨论

3.1微丸球形结聚原理

3.2正交试验结果分析

3.3微丸释放度试验结果分析

3.4影响微丸制备的其他因素

4.结论

第五章酮洛芬壳聚糖-果胶锌结肠靶向微丸的研制

1微丸的制备及处方优化

1.1酮洛芬微丸的制备

1.2影响微丸制备的单因素考察

1.3正交试验优化微丸制备处方

1.4载药量及包封率的测定

1.5酮洛芬微丸体外释放度测定

1.6微丸体外释药影响因素的考察

2试验结果

2.1微丸的形态

2.2微丸球形结聚原理

2.3影响微丸制备的处方因素

2.4正交试验优化制备处方

2.5包封率与载药量

2.6释放度的测定

2.7微丸体外释药影响因素

3.结论

全文小结

参考文献

综述:口服结肠靶向给药系统的作用原理及国内外研究现状

个人简介

致谢