长春新碱联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的临床研究及对外周血BAFF/BAFF-R的影响

摘要

[背景]：
　　 系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus，SLE)是一种累及多系统、多脏器的自身免疫性疾病，其发病机制不明确。目前治疗SLE的药物包括：非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、硫唑嘌呤等）。根据病情轻重及受累的脏器、系统选择用药方案。但是国内外尚无统一的治疗方案。新的治疗方案如生物制剂、血浆置换术、干细胞移植等，远期疗效有待进一步证实，且价格昂贵，部分患者不能承受其高昂的治疗费用。因此，积极探索新的疗效确切、价格低廉的治疗方案具有非常重要的意义。上世纪六十年代初依据细胞周期动力学原理，联合化疗治疗淋巴瘤，取得了满意的疗效。淋巴瘤主要表现为淋巴细胞的单克隆异常增殖，而SLE主要表现为淋巴细胞的多克隆异常增殖，因此在临床实践中，借鉴淋巴瘤的成功经验，根据细胞周期动力学原理，将细胞周期特异性药物(长春新碱，Vincristine，VCR)与细胞周期非特异性药物(环磷酰胺，Cyclophosphamide，CTX)联合间歇给药治疗SLE。VCR是细胞周期特异性药物，从夹竹桃科植物长春花中提取出的生物碱，抑制微管蛋白的聚合，影响纺锤体微管的形成，将细胞阻断在有丝分裂中期，广泛应用于治疗SLE血小板减少的患者。CTX是细胞周期非特异性药物，双功能烷化剂，干扰DNA及RNA功能，以对DNA作用最强，对DNA与DNA发生交叉联结，可抑制DNA合成，对G1/S期及M期细胞均具有杀伤作用。VCR联合CTX治疗SLE时，VCR将细胞阻止在有丝分裂中期，当VCR在血浆中的浓度下降时，细胞开始同步化的进行以下的细胞周期，此时给予CTX可将在DNA合成期聚集的细胞杀灭。CTX对狼疮肾炎有效，但近15％SLE患者对CTX治疗无反应，且近30％-50％患者会发生终末性肾病。CTX毒副作用以感染、骨髓抑制和性腺抑制最严重，使其在临床上的应用受到限制。其毒副作用与药物浓度成正相关。十余年临床实践表明VCR联合CTX小剂量间歇给药方案疗效确切，毒副作用轻。动物实验研究证实：该联合方案治疗GVHD狼疮样小鼠，可明显改善症状，疗效确切、毒副作用轻，有效抑制淋巴细胞的增生，增加其凋亡。
　　 SLE是一种机体免疫调节紊乱所致的慢性炎症性疾病。发病机制复杂，尚未阐明，存在T、B淋巴细胞的异常活化，以B细胞活化增殖与功能亢进，导致机体体液免疫功能紊乱为主要特征。B细胞刺激因子(BcellactivationfactorbelongingtotheTNFfamily，BAFF)是1999年新发现的肿瘤坏死因子超家族成员，是B淋巴细胞的共刺激因子，在B淋巴细胞发育和功能调节中起重要作用。BAFF有三种受体：B细胞成熟抗原(Bcellmaturationantigen，BCAM)、BAFF受体(BAFFreceptor，BAFF-R)与转膜激活剂、钙调节剂和亲环素配体相互作用J(Transmembraneactivatorandcalciummodulatorcyclophilinligandintercator，TACI)。BAFF-R是BAFF特异性受体，对BAFF的亲和力高于BCMA和TACI。BAFF与BAFF-R特异性结合，对B淋巴细胞的增殖、成熟和凋亡进行调控。对cGVHD狼疮样小鼠的实验研究发现，VCR联合CTX治疗SLE时外周血BAFF/BAFF-R可能是其作用途径之一。本试验评估VCR联合CTX治疗SLE的临床及实验研究，评估SLE患者临床病情变化，探讨联合方案对于外周血BAFF/BAFF-R的影响，为SLE提供新的治疗方案及评估病情的方法。
　　 [目的]：
　　 1.VCR联合CTX治疗SLE的临床疗效及安全性的评估。
　　 2.VCR联合CTX治疗SLE对外周血BAFF/BAFF-R影响的研究。
　　 [方法]：
　　 1.进行为期24周的两中心、随机、对照、单盲实验。
　　 2.临床研究部分：将纳入研究的45例SLE患者随机分为3组，即大剂量CTX组（800-1000mg每3周1次）、VCR联合小剂量CTX组（200-400mg每3周1次）和VCR联合大剂量CTX组（800-1000mg每3周1次），在0周、12周、24周时进行疗效和安全性评估，疗效指标包括SLEDAI、ESR、C3、血清白蛋白。
　　 3.实验研究部分：ELISA法检测外周血BAFF水平和实时荧光定量RT-PCR检测外周血BAFr/BAFF-RmRNA表达水平。
　　 [结果]：
　　 1.三组在治疗前后比较SLEDAI评分、ESR明显下降，C3、血清白蛋白水平明显升高(P＜0.05)，但三组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　 2.VCR联合小剂量CTX组不良事件发生率较大剂量CTX组、VCR联合大剂量CTX组低，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　 3.三组治疗前后比较血清BAFF水平差异无统计学意义，组间比较无统计学意义（P＞0.05）。
　　 4.三组治疗前后比较外周血PBMCBAFF、BAFF-RmRNA表达水平显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)，但组间比较差异无统计学意义。
　　 [结论]：
　　 1.VCR联合小剂量CTX组治疗SLE疗效显著，副作用较大剂量CTX组、VCR联合大剂量CTX组低，安全性好。
　　 2.VCR联合CTX组可显著降低外周血BAFF、BAFF-RmRNA水平，提示BAFF/BAFF-R系统可能是VCR联合CTX治疗SLE起作用的途径之一。

目录

声明

缩略词表 LIST of ABBREVIATIONS

摘要

前言

第一部分 长春新碱联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的临床研究

一、研究对象

二、研究方法

三、研究结果

四、研究结论

第二部分 长春新碱联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮对外周血BAFF／BAFF-R的影响

一、材料和方法

二、研究结果

三、研究结论

讨论

参考文献

综述

个人简介

致谢