米非司酮新型粘膜给药系统阴道环的药学研究

摘要

米非司酮(Mifepristone-RU486)，是第一个用于临床的孕激素受体拮抗剂，临床上广泛用于早孕流产、紧急避孕、子宫肌瘤、乳腺癌的治疗等。目前，国内外市售RU486大多是口服制剂，“首过效应”明显，生物利用度低，且存在漏服现象。阴道环作为一种新型粘膜给药系统，具有药物缓慢恒定释放，给药次数少，血药浓度平稳，生物利用度高等优点。本课题拟将RU486制备成阴道环，并对其进行初步的药学研究。
　　 本文内容包括四个部分：处方前研究，阴道环中RU486含量测定与有关物质检测的方法学研究，阴道环的制备及其体外释放度的研究，稳定性试验与质量标准的拟订。
　　 处方前研究，首先对RU486原料药理化性质及紫外光谱扫描，可知RU486在304nm和250nm波长处有最大吸收，与中国药典2010版一致；在pH4.0醋酸盐缓冲液中稳定性和溶解性较好，溶解度为22.6mg/L;其次，原辅料相容性的研究结果表明，药物与拟定辅料PVPK30和硅橡胶无明显相互作用，相容性良好。
　　 本实验采用溶剂法，分别以PVPK30和PEG6000为分散材料制备固体分散体，并进行了物性验证及稳定性考察；以硅橡胶为载体材料，采用模压硫化工艺制备阴道环，以硬度及释放度为指标，对处方及工艺条件进行优化，制备阴道环。其次对阴道环的释放度进行研究，分别考察了释放介质、转速对药物释放的影响，并对释放曲线进行拟合，初步探讨了药物的释放机制。结果表明，制备的RU486阴道环具有缓释效果，体外释放曲线基本符合Higuchi方程。
　　 根据RU486紫外吸收特性，建立了阴道环制剂的紫外分光光度法(UV)和反相高效液相色谱法(RP-HPLC)的含量及有关物质的测定方法。通过对线性相关性、精密度、重复性、回收率的测定，结果均符合2010版中国药典的要求。
　　 按照中国药典标准（2010年版），对RU486阴道环的稳定性进行了初步研究，包括影响因素试验、加速试验，以外观、含量、有关物质、释放度为重点考察项目。考察高温、高湿、强光对样品性质的影响。结果显示RU86阴道环对光照较为敏感，提示本品应避光、密封保存。
　　 本文对米非司酮新型粘膜给药系统阴道环进行了初步的药学研究，结果表明：RU486与辅料相容性良好，在实验条件下稳定：采用固体分散体技术，膜控型工艺，使得RU486实现2周的缓释效果，处方工艺可行、重复性较好；建立的分析方法学科学、可靠。本研究结果为RU486创新给药方式缓控释阴道环的进一步研究提供重要的研究基础与参考价值。

目录

声明

摘要

前言

第一章 处方前研究

1.1 仪器与试剂

1.2 方法与结果

1.3 结论与讨论

第二章 RU486阴道环的制备及其体外释放度的方法学研究

2.1 仪器与试剂

2.2 方法与结果

2.3 讨论

第三章 RU486阴道环含量测定与有关物质检测的方法学研究

3.2 仪器与试剂

3.2 方法与结果

3.3 结论与讨论

第四章 RU486阴道环的初步稳定性考察及质量标准的拟订

4.1 仪器与试剂

4.2 方法与结果

4.3 结论与讨论

结论

参考文献

综述

个人简历

致谢