基于二次推断函数对缓控释制剂建模效果的研究

摘要

随着经济和社会的发展，药学领域的制药技术也经历着更新换代的历史过程，毒性高、治疗范围窄、需要长期服用的药物越来越多地被制成缓控释制剂。近些年随着缓控释药物研究的逐步深入，更多优良的缓控释辅料的发现，缓控释药物越来越受到人们的重视。缓控释制剂的评价指标是累积释放度，不同时点间具有相关性，为重复测量数据，而传统的建模方法（二次型回归模型、多重线性回归模型等）没有考虑数据的相关性，因此模型不能很好的反应数据的特征。 广义估计方程(Generalized estimating equations，GEE)可以解决重复数据间具有相关性这一问题，课题组成员在2012年将GEE应用到缓控释制剂的建模研究中，得到满意的结果。但是GEE也有它的不足，比如缺乏像似然比检验的推断函数，无法用AIC信息准则和BIC信息准则进行模型选择;参数估计中对异常值比较敏感;当工作相关阵选取不恰当时，存在参数估计效率得不到保证等问题。 针对GEE的上述不足，本课题引入一种新的建模方法——二次推断函数(Quadratic inference functions，QIF)。它是对GEE方法的一个推广，把工作相关矩阵用一些初等矩阵的线性组合来估计表示，QIF具有以下优点:包含一个卡方推断函数，可用来做回归误差设定;具有和似然比检验类似的的拟合优度检验，可用AIC和BIC准则对模型进行选择等。QIF的这些优点弥补了GEE的一些不足，可以解决使用GEE时出现的问题。 二次推断函数建模方法的理论研究显示其建模效果优于广义估计方程，国外利用QIF已经用于流行病调查或临床试验应用，显示其建模效果较好;但是对于重复测量资料的缓控释制剂的模型构建未见报道，故本课题对QIF在缓控释制剂的建模效果进行探索性研究，为缓控释制剂的处方优化提供合理的建模方法。本文将从以下几个方面进行探讨和研究: 第一部分:缓控释制剂资料及数据特点的概述。介绍了缓控释制剂的概念、剂型、体外释放量指标、数据特点、动力学类型和传统建模方法。缓控释制剂的反应变量为累积释放度，为重复测量数据，数据间具有相关性，且每个时点的释放量必须达到规定的释放标准，这些就导致了缓控释制剂数据特点的复杂性及其建模的困难性。 第二部分:广义估计方程和二次推断函数的原理。分别介绍了广义估计方程和二次推断函数的概念、基本步骤和各自的优缺点。 第三部分:运用SAS MACRO QIF程序，选择不同时点累积释放度实例（三、五、六个时点），利用QIF建立以累积释放度为评价指标的方程，用三种不同作业相关矩阵（可交换相关、一阶自相关、无结构相关）进行建模，选出适合缓控释数据的工作相关矩阵结构，并采用此相关矩阵结构同时用QIF和GEE进行建模，比较两种方法的建模效果，最终选出适合缓控释制剂的建模方法，并将此方法进行推广。 尼美舒利凝胶骨架片的三个时点累积释放度采用三因素三水平正交设计，结果显示QIF的可交换相关矩阵的Q值、AIC、BIC均最小，说明数据特点符合可交换相关结构;基于同一个可交换相关矩阵采用GEE和QIF进行建模，指标相关效率SRE(simulated relative efficiency)值为25.906，说明QIF的建模效果优于GEE。 多级微粒珠控释片的五个时点累积释放度采用三因素三水平的中心复合设计，结果显示QIF的可交换相关矩阵的Q值、AIC、BIC均最小;基于同一个可交换相关矩阵采用QIF和GEE进行建模，SRE=1.839，说明QIF的建模效果优于GEE。 硫酸沙丁胺醇亲水凝胶骨架片的六个时点累积释放度采用四因素五水平的中心复合设计，结果显示QIF的可交换相关矩阵的Q值、AIC、BIC均最小，说明数据特点符合可交换相关结构;基于同一个可交换相关矩阵采用QIF和GEE进行建模，SRE=1.281，说明QIF的建模效果优于GEE，进一步说明QIF更适合于缓控释制剂的建模应用中。 综上所述，缓控释制剂累积释放度的数据特点符合可交换相关矩阵结构，在其建模研究中，二次推断函数的建模效果优于广义估计方程，能够弥补广义估计方程的不足，得出拟合优度检验值，其为缓控释制剂的建模提供了可行的方法。

目录

声明

摘要

前言

第一章 缓控释制剂概述

1．1 基本概念

1．2 数据特点

1．3 体外释放度研究

1．4 释药动力学研究

1．5 传统建模方法

第二章 广义估计方程和二次推断函数的概述

2．1 广义估计方程概述

2．1．1 广义估计方程的概念

2．1．2 参数类型

2．1．3 连接函数

2．1．4 作业相关矩阵

2．2 二次推断函数概述

2．2．1 二次推断函数的原理

2．2．2 模型拟合效果的评价

2．3 QIF与GEE的优缺点比较

2．4 软件实现SAS模块

2．5 小结

第三章 缓控释制剂建模效果比较

3．1 三个时间点的累积释放度建模研究

3．1．1 资料及方法

3．1．2 建模结果

3．2 五个时间点的累积释放度建模研究

3．2．1 资料及方法

3．2．2 建模结果

3．3 六个时间点的累积释放度建模研究

3．3．1 资料及方法

3．3．2 建模结果

3．4 小结

第四章 结论与讨论

4．1 结论

4．2 讨论

参考文献

综述 基于二次推断函数对缓控释制剂建模效果的研究

攻读学位期间发表论文情况

致谢

个人简历