Ⅱ期临床剂量反应试验中基于不确定参数模型的剂量估计研究

摘要

目的：
　　在新药研发过程中探索某种药物的正确剂量非常关键，近年来，很多同行做了相当大的努力一直在改善药物研发过程中发现合适的剂量的效率。然而，尽管有这些努力，由于缺乏足够的关于药物剂量的有效性和安全性的知识，选择合适剂量依然是新药临床试验中需要解决的一个主要的问题。本研究介绍了一种临床剂量反应试验中进行剂量估计的方法MCP-Mod（Multiple Comparisons and Modeling），以及适用于更复杂条件的广义MCP-Mod法。在此基础上，通过模拟研究探讨MCP-Mod法在确定药物有效性的检验效能、模型选择的正确率以及剂量估计的精确度这三方面的表现，并将该方法应用于临床新药研发数据中，估计出该药物的最小有效剂量。该方法为解决II期临床试验中检验剂量反应关系是否成立并且选择一个合适的剂量用于后续验证性研究提供依据。
　　方法：
　　本研究首先分别介绍了MCP-Mod法以及广义MCP-Mod法的应用条件以及基本原理。然后通过模拟研究产生模拟数据，参数设置分别为：5种剂量水平d=0、0.05、0.2、0.6、1；每组剂量下有6种样本量n=10、25、50、75、100、150；9种常用的参数模型：常数模型、线性模型、对数线性模型、Emax模型、二次项模型、指数模型、logistic模型、D-logistic模型以及convex模型。根据以上三种条件产生不同类型的剂量反应数据，并用R包MCP-Mod对各种数据进行分析，评价MCP-Mod法在确定药物有效的检验效能、模型选择的正确率以及剂量估计的精确度三方面的表现。最后用新药研究剂量探索试验的实例详细说明MCP-Mod方法估计药物的最小有效剂量的过程。
　　结果：
　　模拟研究中,在确定药物有效的检验效能方面：6组样本量下常数函数模型检验剂量反应关系成立的效能近似于检验水准??0.05；而其它参数模型随着样本量增大则该方法检验剂量反应关系的效能越高。在模型选择正确率方面：各种参数模型的识别度随着样本量增大而增大；在6种候选模型数据中指数模型和二次项模型的识别度较高，而线性函数和对数线性函数的识别度较低。D-Logistic函数可由二次项函数拟合，并且随着样本量增加拟合概率增加；而 convex函数可由指数函数拟合，随着样本量增加拟合概率增加。在剂量估计的精确度方面：^1MED估计量低估了目标剂量，而^3MED估计量则高估了目标剂量，ME^D2与目标剂量更接近，因此我们认为^2MED估计量的一致性更好。随着样本量增大，剂量估计的精确度也增加了。另外，对于不同的参数模型，剂量估计的精确度也不相同。实例中，不同的模型选择标准会导致不同的最小有效剂量估计值。
　　结论：
　　MCP-Mod法不仅对是否能建立剂量反应关系有较高的检验效能，而且模型选择的正确率以及剂量估计的精确度也比较高，因此该方法对于解决 II期临床试验中检验剂量反应关系是否成立并且选择一个合适的剂量用于后续验证性研究的问题是非常有效的。

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前言

1 MCP-Mod方法简介

1.1 概述

1.2 剂量反应研究的参数模型

1.3 剂量探索研究的多重比较过程

2 广义MCP-Mod方法简介

2.1 广义MCP-Mod概述

2.2 广义方法MCP-Mod 的基本概念

2.3 多重比较过程的实施

2.4 Mod 过程的实施

3 模拟分析

3.1 模拟分析目的

3.2 模拟分析设计

3.3 模拟分析结果

4 实例分析

4.1 正态数据剂量反应研究

5 讨 论

参考文献

综述:剂量探索实验中的多重比较问题

致谢

在学期间承担/参与的科研课题与研究成果

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