唑来膦酸联合细胞毒药物治疗NTX(Ⅰ型胶原氨基末端肽)高水平的ⅢB/Ⅳ期NSCLC的临床观察

摘要

背景：
　　 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，是目前引起癌症死亡的重要原因，近些年来，世界各地肺癌的发病率和死亡率都有明显增高的趋势。通常按照生物学行为不同将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，其中NSCLC占肺癌总发病率的80％左右，是最常见的肺癌类型。大多数NSCLC确诊时己失去手术机会，特别是ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者仍主要依靠化疗和放疗。虽然第三代细胞毒药物联合铂类进一步改善了晚期NSCLC的生存，但其预后仍然较差，一线化疗的有效率也仅仅在20％～40％之间，中位生存期为8-12个月。因此寻找具有抗肿瘤活性的药物成为研究的热点。唑来膦酸是目前新一代的含氮类双磷酸盐类药物，前期体外研究结果显示唑来膦酸通过抑制甲羟戊酸途径中焦磷酸合酶的活性等途径来发挥其一定的直接和/或间接抗肿瘤作用。有关乳腺癌、肺癌等恶性实体瘤的临床前试验结果已经显示出唑来膦酸与细胞毒药物、内分泌药物及部分靶向药物联合所具有的协同抗肿瘤作用，其它相关临床试验也正在进行中。
　　 目的：
　　 本研究旨在探讨唑来磷酸与细胞毒药物联合在治疗尿中Ⅰ型胶原氨基末端肽高水平的ⅢB/Ⅳ期NSCLC中的有效性及安全性。疗效分析方面，我们选取可评价的肿瘤病灶，分别观察化疗前后的变化情况，同时监测uNTX的变化情况，以此来进行唑来膦酸联合化疗与单独化疗的疗效比较；亚组分析方面，我们分别从性别、年龄、组织学类型、侵犯范围方面进行临床病理因素分析，旨在找出影响化疗前后NTX高水平含量的病理因素；相关分析方面，我们分别进行疗效与NTX含量的相关性分析，旨在研究化疗前后治疗效果与NTX变化情况的相关性。
　　 方法：
　　 经检测化疗前第二次晨尿中NTX≥50 nmol/mmolBCE的患者，按照病人意愿分为对照组和实验组。对照组给予第三代含铂类标准化疗方案治疗，实验组给予第三代含铂类标准化疗方案联合唑来膦酸4mg/次治疗，唑来膦酸化疗后24h以后静滴。对照组和实验组共入组33例患者，均来自山东省肿瘤医院内科2010年9月-2011年12月收治的ⅢB期/Ⅳ期初治的NSCLC患者。分别于化疗前、2周期后、4周期后取患者第二次晨尿，用ELISA法检测尿中NTX的含量，观察其变化，分析其与疗效的关系。采用16排多层螺旋CT增强扫描方法于化疗前后检测肿瘤变化情况，以此评价疗效，进行疗效与化疗前后NTX含量变化的相关性分析。疗效评价按照RECIST实体肿瘤近期客观疗效评定标准(1999年)，以(CR+PR)计算有效率，(CR+PR+SD)计算临床获益率。采用SPSS16.0计算机医学统计分析软件进行数据处理，全部检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。统计图表的绘制采用SPSS16.0和Exce12003。
　　 结果：
　　 1、对照组与实验组NTX含量的比较：将对照组和实验组患者分别进行治疗前、化疗2周期后的uNTX含量比较，差异无统计学意义(p＞0.05)；而对照组治疗4周期后患者uNTX含量均值为60.51±3.09nmol/mmoLBCE，实验组治疗4周期患者uNTX含量均值为48.30±2.31 nmol/mmolBCE，差异有统计学意义(p＜0.05)。
　　 2、临床病理因素对化疗前后uNTX含量的影响：在可能影响uNTX含量的临床病理因素：性别、年龄、组织学类型、侵犯范围中，均无统计学意义(P＞0.05)。
　　 3、近期疗效：共入组患者33例，对照组20例，实验组13例，均可评价疗效。对照组1例达完全缓解CR(5.0％),5例达部分缓解PR(25％)，6例达病情稳定SD(30％)，8例病情进展PD(40％)，临床有效(CR+PR)6例，临床有效率30.0％，临床获益率60％；实验组6例达部分缓解PR(46.2％),3例达病情稳定SD(23.1％),4例病情进展PD(30.8％)，临床有效(CR+PR)6例，临床有效率46.2％，临床获益率69.3％。两组的有效率与临床获益率均无统计学差异（P＞0.05）。
　　 4、化疗前后NTX含量的变化：对照组组内化疗前、2周期后、4周期后uNTX含量差异均无统计学意义(p＞0.05)；实验组治疗前、2周期、4周期后uNTX含量差异均有统计学意义（P＜0.05）。
　　 5、临床获益组与临床进展组NTX比较：对照组中临床有效的患者化疗前后uNTX含量比较，差异无统计学意义(p＞0.05)；实验组中临床有效的患者化疗前后NTX含量比较，差异有统计学意义(p＜0.05)；对照组中临床获益的患者’化疗前后NTX含量之间的差异无统计学意义(p＞0.05)；实验组中临床获益的患者化疗前后NTX含量之间的差异有统计学意义(p＜0.05)。
　　 实验组患者经治疗后临床获益的患者的NTX含量为45.79±1.61nmol/mmolBCE，进展患者的NTX的含量为56.67±7.34nmol/mmolBCE，差异具有统计学意义(p＜0.05)。
　　 6、对照组与实验组TTP的比较：对照组与实验组的TTP分别为4.0个月和6.3月，差异无统计学意义(p＞0.05)。同时该实验还进行了骨进展时间的比较，对照组和实验组的骨TTP分别为3.5个月和6.3个月，差异无统计学意义(p＞0.05)。
　　 7、NTX含量与疗效的关系：疗效与NTX含量无相关性。
　　 结论：
　　 1、本课题表明唑来膦酸联合化疗未提高ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者的有效率和临床获益率。
　　 2、唑来膦酸与细胞毒药物联合能够明显降低NTX高水平的无骨转移NSCLC患者的NTX的含量。细胞毒药物本身不能明显降低无骨转移的NTX高水平的NSCLC患者的NTX的含量。
　　 3、性别、年龄、病理类型及侵犯程度对化疗前后uNTX含量无显著影响。
　　 4、唑来膦酸联合化疗可明显降低临床有效患者和临床获益患者的uNTX含量。临床获益的患者降低的程度要大于进展的患者。
　　 5、唑来膦酸联合化疗未能延长TTP和骨TTP
　　 6、唑来膦酸联合化疗不增加化疗不良反应事件。
　　 7、NTX含量与化疗疗效无相关性。

目录

研究生导师和课题指导小组介绍

声明

摘要

主要符号表

前言

病例与方法

结果

讨论

结论

参考文献

附录

综述

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致谢