胸苷酸合成酶在肺腺癌胸腔积液与血液中的表达及其与培美曲赛疗效的关系

摘要

背景与目的:
　　肺癌是世界范围内发病率和病死率位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占80％，绝大多数患者在诊断时已属晚期，以铂类（顺铂或卡铂）为基础联合培美曲塞、吉西他滨或紫杉类等第三代化疗药物的两药联合方案是目前晚期NSCLC的一线标准化疗方案。培美曲塞(pemetrexed)作为一种高效、低毒的多靶点叶酸抑制剂，在晚期NSCLC一线、二线以及维持治疗中占据重要地位。该药物作用于胸苷酸合成酶(TYMS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶(GARFT)等多种叶酸依赖性代谢途径中的关键酶，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制、干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而抑制肿瘤生长。胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TYMS)是DNA合成的关键酶，是培美曲塞作用的最主要靶点。抑制TYMS的活性是培美曲塞抗肿瘤的首要作用机制，因此TYMS被认为是培美曲塞敏感性的重要决定因子。多项临床研究证实，在包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤治疗中，TYMS表达与培美曲塞敏感性、治疗疾病进展时间和总生存期均相关。这些数据均表明，TYMS的表达是决定培美曲塞药物敏感性一项重要指标。然而，在实际的临床应用中，TYMS表达尚未作为培美曲塞疗效的预测指标。
　　本研究目的在于探讨伴有恶性胸腔积液的晚期肺腺癌患者胸腔积液与血液中TYMS的表达水平与培美曲塞化疗疗效的关系，观察TYMS的表达能否作为培美曲塞疗效的预测因子，以利于指导临床进一步个体化用药;观察胸腔积液与血液中TYMS的表达水平有无相关性，为临床上胸腔积液与血液相互替代作为简便有效的标本获取途径及检测途径提供依据。
　　方法:
　　本研究随机选择伴恶性胸腔积液的Ⅳ期肺腺癌患者58例，治疗前分别留取患者胸腔积液40ml及外周血6ml。采用双抗体夹心ELISA法分别定量检测胸腔积液及外周血中TYMS蛋白浓度。所有患者均予以培美曲赛+顺铂方案化疗4-6周期，每连续2个周期应用“RECIST1.1实体瘤疗效评价标准”进行疗效评价1次，观察患者近期疗效——有效率、PFS，回顾性分析TYMS表达水平与培美曲赛疗效的关系。同时，观察TYMS在肺癌胸腔积液及外周血中表达水平的相关性。
　　所有资料采用SPSS17.0进行统计学分析，应用完全随机两总体均数比较的t检验分析血清TYMS蛋白表达水平与性别、年龄、肿瘤大小、吸烟指数和身体状态等的关系，应用Pearson直线相关方法分析胸腔积液与外周血血清TYMS蛋白表达的相关性，血清与胸水中TYMS表达水平与患者PFS的关系应用Pearson直线相关方法分析，血清与胸水中TYMS表达水平与培美曲塞方案治疗疗效的关系应用t检验。全部统计检测均为双侧。检验水准α=0.05。
　　结果:
　　1.TYMS表达水平与患者的性别、年龄、吸烟情况、肿瘤大小、身体状态评分等无关(P＞0.05)。
　　2.58例患者中，有效组27例（CR2例，PR25例），无效组31例（SD15例，PD16例），RR=46.5％，中位PFS为22周(2.0-36.0)。有效组外周血TYMS蛋白的表达显著低于无效组，P=0.002。有效组胸水TYMS蛋白的表达显著低于无效组，P=0.033。
　　3.血清中TYMS蛋白表达水平与患者PFS呈显著直线负相关，r=-0.455，P＜0.01;胸水中TYMS蛋白表达水平与患者PFS呈显著直线负相关，r=-0.270，P=0.041＜0.05。
　　4.TYMS在胸腔积液与血清中的表达呈直线正相关性，r=0.348，P=0.007。
　　结论:
　　1.晚期肺腺癌外周血中TYMS蛋白表达水平对培美曲塞治疗疗效的预测有一定的价值。推测TYMS可作为NSCLC对培美曲塞的敏感性的一个预测指标。
　　2.胸腔积液、血液可相互替代作为晚期肺腺癌患者简便有效的预测培美曲塞敏感性的指标。

目录

声明

摘要

主要符号表

前言

病例与方法

1．病例选择

2．化疗方案

3．疗效评价标准

4．毒副作用监测

5．标本采集及保存

6．胸腔积液和血清中TYMS蛋白浓度测定

7．随访

8．数据处理及统计分析

结果

1．入组患者的一般情况

2．临床病理因素对血清TYMS水平的影响

3．TYMS表达水平与培美曲塞近期疗效的关系

4．TYMS在胸水与血清中表达水平的相关性

讨论

结论

参考文献

附录

附录1 ECOG评分标准

附录2 RESIST1．1疗效评价标准

综述 非小细胞肺癌中胸苷酸合成酶预测培美曲塞疗效的研究进展

攻读学位期间取得的研究成果

致谢