二环及含氟二氢吡啶环新烟碱化合物的合成及生物活性研究

摘要

新烟碱类杀虫剂因其独特的作用机制，具有杀虫活性高、高度专一性、对哺乳动物等毒性低及与传统的杀虫剂无相互抗性等特点，是目前杀虫剂中举足轻重的品种之一。但随着市面的新烟碱杀虫剂的长期使用，全球各地部分害虫对其已产生一定程度的抗性，且可能是导致蜜蜂数量大量减少的原因之一，而目前市面的新烟碱类杀虫具有十分类似的分子构型（杂环和药效基团位于双键的反式位置）、相同的作用模式(nAChRs激动剂)、彼此之间存在交互抗性等特点。所以研制针对抗性、蜜蜂毒性的新构型的新烟碱杀虫剂十分迫切。
　　6-Cl-PMNI拥有极高的杀虫活性，但因其光不稳定性和弱疏水性而限制了它作为一种农作物保护产品的效用。本文以其为先导化合物，通过加成反应形成内环而使其杂环与药效基团位于双键的同侧位置（顺式），且能改善其光不稳定性;通过形成醚结构，改善其脂溶性（弱疏水性），设计并合成A、B两系列共计38个未见文献报道的新烟碱类杀虫剂，并全部通过红外光谱(IR)和核磁共振氢谱(1H NMR)，部分通过质谱(MS)和X-ray单晶衍射等现在化学分析手段证明其结构正确性。
　　（一）含二环顺式结构A系列:6-Cl-PMNI、含有α，β-不饱和烯酮及其衍生物和相对应的醇为反应物，以AlCl3为催化剂，Micheal加成反应可构建新的二环体系而使硝基位置发生翻转，与杂环位置由双键的异侧变成同侧，从而形成顺式结构;同时与醇进行脱水反应可构建醚结构，共合成16个目标化合物。采用醇既为反应物也为溶剂的方法一步构建目标化合物，反应条件温和，操作简便，收率高，避免多步反应造成总收率偏低的现象;选择路易斯酸AlCl3为反应催化剂是因为反应速度快，副产物少且易分离产物。同时还详细分析了反应时间及温度、溶剂和后处理方法等因素对反应速率和产率的影响，最终采用最佳条件进行反应。
　　（二）含氟二氢吡啶顺式结构B系列:6-Cl-PMNI、原甲酸乙酯和三氟乙酰乙酸乙酯或其类似物为反应物，一步无溶剂冷凝固流反应，形成新的六元环使硝基位置发生翻转，与杂环位置由双键的异侧变成同侧，从而形成顺式结构;部分目标化合物再通过与醇发生脱水反应构建醚结构，共合成22个目标化合物。此反应反应速度快，操作简单，产率高，产物的稳定性好。详细分析了催化剂、各反应物的物质的量之比和是否加无机相等因素对反应速率和产率的影响，最终采用最佳条件进行反应。
　　本文以苜蓿蚜（亦称豆蚜，豆科农作物的重要害虫）为杀虫活性测试对象，进行生物活性测试，结果表明:
　　(1)在目标化合物的处理浓度为500 mg/L时，都有一定程度的生物活性。
　　(2)A系列化合物具有较高的活性，其中2个化合物的使苜蓿蚜半数死亡的毒物浓度分别为LC50=1.615 mg/L和LC50=1.980 mg/L，均比吡虫啉(LC50=2.744 mg/L)杀虫活性高，与2012年上市的环氧虫啶杀虫活性相当。初步电生理学研究显示对烟碱乙酰胆碱受体具有拮抗作用，与大多数上市的新烟碱不同，需要进一步研究，很可能会成为新构型、新特点的商品，具有很好的继续研究价值。根据生物测试结果，详细比较内环的大小、杂环种类及取代基的空间位阻和供电子能力等对生物活性的影响，并分析可能的原因。
　　(3)B系列化合物均具有一定程度的活性，处理浓度为500 mg/L时，有4个化合物的苜蓿蚜校正死亡率超过80％，其中有一个化合物在处理浓度为100 mg/L时，苜蓿蚜的矫正死亡率超过75％。根据生物测试结果，详细比较是否含有苯环的取代基及取代基所在的位置和醚结构等因素对杀虫活性的影响，并分析可能的原因。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 新烟碱类化合物的发展过程

1．3 新烟碱类化合物的主要结构和作用机制

1．3．1 新烟碱类化合物的主要构成

1．3．2 新烟碱类化合物的作用机理

1．4 新烟碱类杀虫剂的国内外处境

第二章 课题的设计思路和主要研究内容

2．1 课题的设计思路

2．1．1 二环顺式新烟碱化合物的设计思路

2．1．2 含氟二氢吡啶类新烟碱化合物的设计思路

2．2 课题的主要研究内容和研究方法

2．2．1 合成路线的确定

2．2．2 主要研究内容及研究方法

第三章 含二环顺式新烟碱化合物的合成过程、结构表征及生物活性的研究

3．1 实验仪器及试剂

3．1．1 实验仪器

3．1．2 实验试剂

3．2 含二环顺式目标化合物的合成及表征

3．3 目标化合物CSXA12的单晶培养及晶体结构测定

3．3．1 目标化合物CSXA12的单晶培养

3．3．2 目标化合物CSXA12的晶体结构测定

3．4 含二环类目标化合物的生物活性测试

3．4．1 生物活性测试方法

3．4．2 生物活性测试结果

3．5 结果讨论

3．5．1 典型目标化合物的谱图分析

3．5．2 合成过程讨论及分析

3．5．3 杀虫活性分析

3．6 本章小结

第四章 含氟二氢吡啶类新烟碱化合物的合成过程、结构表征及生物活性的研究

4．1 实验仪器及试剂

4．1．1 实验仪器

4．1．2 实验试剂

4．2 含氟二氢吡啶类新烟碱化合物的合成及表征

4．3 目标化合物CSXB19的单晶培养及结构测定

4．3．1 目标化合物CSXB19的单晶培养

4．3．2 目标化合物CS×B19的结构测定

4．4 含氟二氢吡啶类新烟碱化合物的生物活性测试

4．4．1 生物活性测试方法

4．4．2 生物活性测试结果

4．5 结果讨论

4．5．1 典型目标化合物的谱图分析

4．5．2 合成过程讨论及分析

4．5．3 杀虫活性分析

4．6 本章小结

第五章 结论

参考文献

致谢

附录