抗老年痴呆海洋药物971抗Aβ神经毒性及作用机制的研究

摘要

海洋寡糖971(以下简称971)是中国海洋大学海洋药物与食品研究所从褐藻中提取分离,并经降解得到的具有特定分子骨架的低分子海洋酸性寡糖类化合物,平均分子量为1300Da.目前,按照国家新药研究的规范要求,已完成了所有临床前的药学及部分生物学研究内容.临床前药效学研究结果显示,971对Aβ<,25-35>脑室注射、D-半乳糖皮下注射所致老年痴果(Alzheimer's disease,AD)动物模型的学习记忆功能均有明显改善作用,并且具有易透过血脑屏障、毒副作用低等特点.为了进一步阐明971改善AD动物学习记忆功能及其作用机制,该文以Aβ作为研究靶点,观察了971对Aβ<,1-40>侧脑室注射所致AD动物模型学习记忆功能的影响;并且体外观察了971对Aβ损伤神经细胞的保护作用;在细胞和分子水平上进一步探讨了971抗Aβ毒性损伤的作用机制.综上所述,971可通过与Aβ结合,抑制其构象转变、纤丝形成、促进纤丝解聚,进而抑制Aβ的神经细胞毒性损伤;并且971还可通过抑制Aβ诱导的神经细胞内游离钙离子浓度的升高、自由基的产生和聚集、线粒体的功能障碍,调节凋亡相关蛋白的表达,最终抑制Aβ引起的神经细胞凋亡;所以971在体仙表现出改善Aβ<,1-40>所致AD动物学习记忆功能的作用.因此,971作为Aβ拮抗剂可望开发成抗老年痴呆新药.

目录

序言

第一部分971对Aβ1-40侧脑室注射所致老年痴呆动物学习记忆功能的影响

1.摘要

2.前言

3.实验材料与方法

3.1药品与试剂

3.2实验仪器

3.3实验动物

3.4实验方法

4.实验结果

4.1 Morris水迷宫测试结果

5.讨论

6.小结

第二部分971对Aβ引起神经细胞损伤的保护作用

1.摘要

2.前言

3.实验材料与方法

3.1药品及试剂

3.2实验仪器

3.3实验动物

3.4细胞

3.5实验方法

4.实验结果

4.1 971对Aβ引起原代皮层神经细胞损伤的保护作用

4.2 971对Aβ诱导神经母细胞瘤SH-SY5Y损伤的保护作用

4.3 971对不同聚集程度Aβ损伤SH-SY5Y细胞的保护作用

4.4 971对Aβ损伤神经母细胞瘤SH-SY5Y不同阶段的保护作用

5.讨论

6.小结

第三部分971对Aβ引起神经细胞损伤保护的作用机制探讨

第一章在细胞水平上探讨971抗Aβ神经毒性的作用机制

1.摘要

2.前言

3.实验材料与方法

4.实验结果

5.讨论

6.小结

第二章在分子水平上探讨971抗Aβ神经毒性的作用机制

第一节971对Aβ纤丝形成及解聚的影响

第二节971对Aβ构象改变的影响

第三节971与Aβ相互作用的研究

结论与创新

参考文献

综述老年斑、神经元纤维缠结与硫酸多糖

致谢

博士期间撰写文章