盐酸头孢吡肟的合成研究

摘要

盐酸头孢吡肟(Cefepime hydrochloride)是20世纪90年代由BMS公司开发的第四代头孢菌素类药物,1983年首次报道合成方法,1993年在瑞典首次上市,作为第一个上市的第四代头孢菌素,目前已用于临床治疗多种细菌感染疾病。盐酸头孢吡肟体外抗菌活性谱非常广,覆盖了革兰阳性与革兰阴性菌,是一个很有前途的治疗感染的药。文献报道的盐酸头孢吡的合成方法尚存在一些不足之处,比如,反应时间长、反应温度高、工艺反应条件苛刻、产品质量较差等缺点。基于上述缺点,本文对其合成工艺路线进行了改进,以三甲基氯硅烷(TMSCD取代了传统的六甲基二硅胺烷(HMDS)为硅烷化试剂,缩短了反应时间,降低了反应温度；以廉价易得的二氯甲烷替代文献中的氟利昂和环戊烷作为硅烷化和碘代反应的溶剂,缩短了反应时间；以环戊烷与二氯甲烷新型混合溶剂代替了传统单一的溶剂进行置换反应,提高了产品的质量,避免了大量△2异构体杂质的生成。
　　 本文以7-ACA为原料,经硅烷化、碘代、置换、脱保护基、成盐“一锅法”合成了盐酸头孢吡肟关键中间体7-氨基-3-[(1-甲基四氢吡咯)甲基]-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA),然后与AE活性酯缩合制得目标产物盐酸头孢吡肟粗品,产品经重结晶,高效液相检测纯度大于99％,总产率达63％。对合成盐酸头孢吡肟各步工艺条件进行了考察,得出了最佳的反应条件：反应物配比-以7-ACA计,三甲基氯硅烷(TMSCD、三甲基碘硅烷(TMSD和N-甲基吡咯烷(NMP)用量分别为2.8、1.8和1.6(摩尔比)；反应温度和时间-硅烷化反应温度45℃,反应时间2.5 h；碘代反应温度0℃,反应时间2.5 h；置换反应温度.10℃,反应时间1 h；7-MPCA与AE活性酯缩合工艺条件-AE活性酯与7-ACA的摩尔比为0.9,溶剂采用丙酮与水的混合溶剂体系,丙酮与水的体积比4:1。最后采用元素分析(EA)、红外光谱分析(IR)、紫外可见光谱分析(UV)、核磁共振谱分析(1HNMR和13CNMR)和质谱分析(MS)等分析手段,确定了所得产物结构,证实了所得产品就是盐酸头孢吡肟。