具有DNA插入作用的双核和四核铜(II)配合物的合成、结构及活性研究

摘要

继顺铂抗癌活性的发现及其成功运用于临床之后,设计开发新型具有抗癌活性的金属配合物药物,是无机药物化学领域研究的热点。许多抗癌药物是以DNA为作用靶点的,研究金属配合物与DNA相互作用,对合理设计开发新型抗肿瘤药物及研究药物作用机理具有重要意义。本文以寻找具有广谱、高效、低毒的抗癌活性的金属配合物为主要目标,分别选取两种不对称N’N’-双(取代)草酰胺作为桥联配体,设计合成了一系列不对称草酰胺多核配合物,并培养得到6个新型配合物单晶,用X-射线衍射法对其进行了结构表征,且较为系统地研究了其与DNA的相互作用和细胞毒活性,具体研究内容包括以下几方面:
　　1、草酰胺桥联多核配合物的合成及结构解析:分别以N-(2-羧基苯氨基)-N’-(2-氨基-2-甲基乙基)草酰胺(H30xbm)和N-(2-羧基苯氨基)-N’-(羟丙基)草酰胺(H30xbpa)作为桥基配体,以1,10-菲哕啉(phen),2,2’-联吡啶(bpy)为端基配体,通过变换金属盐和溶剂,设计合成并培养得到了6个新型草酰胺多核配合物单晶:其中双核配合物三个[Cu2(oXbm)(bpy)(H2O)2](pic)(1),[Cu2(oxbm)(phen)(H2O)(CH3OH](pic)(2),[Cu2(oxbpa)(bpy)(CH3OH](pic)·(CH3OH)(3),四核配合物三个[Cu4(oxbm)2(phen)2](NO3)2·(H2O)6(4),[Cu4(oxbpa])2(phen)2](ClO4)2·(H2O)4(5),[Cu4(oxbpa)2(bpy)2](NO3)2·(H2O)4(6)。并主要以单晶X-射线衍射,辅助以元素分析、电子光谱、摩尔电导、红外光谱等多种技术对配合物的结构进行了分析和表征,探讨了影响配合物结构的因素以及氢键、π-π堆积等分子间弱相互作用对配合物的晶体结构和超分子构筑的影响。
　　2、配体及配合物与DNA相互作用的研究:采用紫外吸收光谱法,荧光光谱法,循环伏安法以及粘度法研究了上述配体及配合物与鲱鱼精DNA(HS-DNA)分子之间的相互作用;并且还分析了桥基配体、端基配体种类等对配合物与HS-DNA相互作用的影响。研究结果表明:两个配体和六个配合物均以插入方式与HS-DNA分子发生作用,上述化合物与HS-DNA分子的作用强弱顺序为:H30xbpa＞H3oxbm;(2)＞(3)＞(1);(5)＞(4)＞(6)。
　　3、配合物体外细胞毒活性的研究:采用SRB法研究了配合物(1)-(6)对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)两种肿瘤细胞株的体外细胞毒活性,发现所测的6个配合物对SMMC-7721和A549都具有不同程度的抑制作用,其半数抑制浓度(IC50)均在38μg/mL以下,其中配合物(4)和(5)的活性最强,对两种肿瘤细胞株的IC50可达到23～38 ng/mL范围内。并初步探究了配合物的细胞毒活性与DNA键合活性的关系。
　　本论文的研究工作丰富了草酰胺类配合物的研究内容,为寻找高效、低毒、具有抗肿瘤活性的新型桥联多核配合物提供了化学物质基础,且对深入研究配合物的构效关系具有一定的参考价值。