氟维司群及其中间体的合成工艺及氟维司群磷酸酯前药的合成

摘要

氟维司群是由Astrazeneca公司开发的抗乳腺癌新药。于2002年在美国首次上市，并于2004年被欧盟批准上市。氟维司群是一类新型的雌激素受体阻断剂，用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。为了进一步完善和优化氟维司群的合成工艺，我们也对其中间体(7A,17B)-7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的合成工艺进行了研究。
　　本文参考国内外相关文献，主要从以下三个方面对氟维司群和其中间体的合成工艺分别加以优化：
　　（1）以诺龙为起始原料，采用三种乙酰化试剂合成乙酰诺龙。通过对比实验发现，以乙酐和乙酰氯作为酰化试剂的方法存在试剂较贵、后处理麻烦、对无水操作要求高等缺点。而以醋酸异丙烯酯为酰化试剂时，使用价格便宜的醋酸异丙酯作为反应溶剂，而且产品自然析晶，不需要重结晶，后处理简单，因此我们最终将第三种方法作为我们的实验方案。在二烯酮的合成过程中通过平行对比实验，总结出影响反应成败以及收率高低的主要因素，包括反应溶剂DMF用量和反应时间，最终以92.5％的收率得到目标产物二烯酮。
　　（2）4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化反应中，分别选用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作为磺酰化试剂，通过对比实验最终确定使用苯磺酰氯，该方法存在操作简单、收率较高等优点。壬二醇经溴代后与硫脲反应，生成9-硫脲盐-1-壬醇，不经处理直接与4,4,5,5,5-五氟戊醇苯磺酸酯反应，然后经工业常用的减压蒸馏装置对产物进行纯化，得到化合物9-(4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊硫基)-1-壬醇。该化合物与三苯基二溴化磷反应，采用便宜易得的正己烷作为萃取溶剂，该方法未见报道，最终以与文献相似的收率得到9-溴壬基-4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊基硫醚。最终以59.9%的收率（以五氟戊醇计算）得到长链烷烃化合物12。
　　（3）二烯酮与格氏试剂发生迈克尔加成，我们研究发现格式试剂的加入方式和反应温度很大程度上影响着格式加成反应的收率。我们找到其最佳反应条件以90%的收率得到了格式加成产物。中间体结构经质谱和核磁氢谱的确证；终产物结构经红外、质谱、核磁氢谱、核磁碳谱共同确证。另外，我们考察了氟维司群的稳定性，其纯度采用HPLC的相对峰面积来表示，结果显示产品的纯度>97%。
　　为了提高氟维司群的稳定性及其口服活性，我们设计并合成了氟维司群的衍生物。化合物的结构经质谱和核磁的共同确证。体外释药实验证明磷酸酯前药在磷酸酯酶的作用下能够完全释放出磷酸酯衍生物。

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第一章 前 言

1.1 乳腺癌治疗药物概况

1.2 氟维司群的简介与应用

1.3 乳腺癌内分泌治疗药物在国内的发展机遇

1.4 本论文的研究目的及意义

第二章 氟维司群及其中间体的合成

2.1 氟维司群合成方法的文献综述

2.2 氟维司群合成路线

2.3氟维司群合成及工艺探索

2.4 实验部分

2.6 具体反应步骤：

2.10 氟维司群的结构确证

第三章 氟维司群磷酸酯衍生物的合成

3.1引言

3.3 体外释药实验

第四章 结论

参考文献

个人简历

致谢