基于核酸和蛋白质相互作用的铜(Ⅱ)配合物的设计合成、结构及其抗肿瘤活性研究

摘要

目前,金属配合物与生物大分子之间相互作用的研究已经成为了无机药物化学领域的研究热点。DNA是生物体内重要的遗传物质,而蛋白质是生物功能的重要载体,二者都是生物体内重要的生物大分子,同时也是许多药物在体内作用的靶向目标。因此,合成能够与DNA和蛋白质键合的金属配合物,对其抗癌细胞活性的研究以及设计现代药物和分析药物的抗肿瘤机理具有深远的意义。基于这一背景,本文合成了一个单核铜配合物单晶,并合成N,N’-对称双取代草酰胺作为桥联配体,设计合成了多个多核铜配合物并培养得到了三个配合物单晶,对其晶体结构进行了解析,并用一系列方法研究了其与DNA和BSA的相互作用和体外抗肿瘤活性,具体如下:
　　1、金属配合物的合成与单晶结构解析:用Cu(pic)2·4H2O和bpy为原料合成了一个单核铜配合物单晶[Cu(bpy)2(pic)](pic)(1);选取N,N’-双(N,N’-二乙基丙二胺)草酰胺为配体,选择不同的铜盐和端基配体,合成得到了三个配合物的单晶:一个一维铜聚合物单晶[Cu2(deap)(N3)2]n(2)以及两个双核配合物单晶[Cu2(deap)(bpy)2](ClO4)2(3)和Cu2(deap)(SCN)2(4)。
　　2、配合物与DNA和BSA相互作用的研究:从分子水平上运用紫外和荧光光谱学等方法研究了配合物与HS-DNA分子之间的相互作用,研究结果表明四个配合物均能与DNA发生插入作用,并研究了他们的结合能力大小;通过光谱法测定了配合物与BSA的相互作用,结果表明合成的配合物单晶其均能与BSA发生相互作用,并且作用强度与配合物浓度成正比。
　　3、配合物体外抗肿瘤细胞的研究:从细胞水平上用SRB方法研究了上述配合物对三种肿瘤细胞株:人肝癌细胞SMMC-7721、人肺腺癌细胞A549以及人肝癌细胞株Hep G2的体外细胞毒活性,发现配合物对肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用,并且IC50值均在100μg/mL以下。
　　4、金属离子对卡马西平与BSA相互作用的影响:从分子水平上,运用荧光光谱法初步研究不同金属离子对卡马西平(CBZ)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用的影响。
　　本论文设计合成的单核以及草酰胺多核金属配合物,进一步丰富了桥联多核配合物在生物无机化学领域中的作用,对配合物的结构对其与DNA和BSA相互作用的影响进行了探索,对研究配合物的构效关系具有一定的参考价值,并为毒性较低的金属类药物的设计与合成提供了指导性信息。

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第一章 前言

1 DNA及其靶分子相互作用研究概述

2 金属配合物与BSA相互作用的研究

3 N,N’-双取代草酰胺配体及其配合物的研究

4 本论文主要研究内容

第二章 基于DNA与BSA相互作用的单核与一维铜配合物的合成、结构和抗肿瘤活性研究

1 实验部分

2 结果与讨论

3 小结

第三章 N,N’-双(N,N-二乙基丙二胺)草酰胺桥联双核铜(II)配合物的合成、结构、DNA与BSA键合活性以及抗肿瘤活性研究

1 实验部分

2 结果与讨论

3 小结

第四章 荧光光谱法研究金属离子对卡马西平与BSA的相互作用的影响

1 试剂与材料

2 实验与方法

3 结果与讨论

4 小结

参考文献

结论与创新点

附录 配体与配合物的红外光谱图

致谢

个人简历

攻读硕士学位期间发表及撰写论文情况