海洋生物碱Ningalin B类似物的设计、合成及抗肿瘤多药耐药活性研究

摘要

肿瘤多药耐药(Multidrug resistance，MDR)使得肿瘤化疗面临严重挑战。药物外排是造成MDR现象的最主要耐药机制之一。P-糖蛋白(P-gp)介导的外排泵在多种耐药肿瘤中高表达并外排多数抗肿瘤药物。截止目前，P-gp抑制剂的发展已经经历了三代，然而，只有极少数低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂被发现，但却没有进入临床应用的药物。因此，寻找新型低毒、高效、特异的P-糖蛋白抑制剂是能否克服肿瘤多药耐药的关键。
　　本课题组前期对海洋天然产物ningalin B进行改造，首次合成并评价了一系列吡咯二酮类全甲基化NingalinB的类似物，已经发现了多个苗头化合物可以作为P-gp抑制剂进行使用。本课题拟对这些抑制剂进一步优化，并对P-gp抑制机制进行深入系统地研究，以便发现有临床应用前景的对P-gp特异性抑制的抗肿瘤多药耐药先导化合物。
　　基于实验室前期发现的苗头化合物1-4，结合实验室前期对全甲基化NingalinB的类似物构效关系的研究，我们对化合物的A、B环及取代基的种类及数目、C环取代基种类和Ningalin B二聚体进行考察，共设计并合成了29个新化合物。所有新化合物都经过NMR和HRMS验证。
　　生物活性实验测试使用了乳腺癌细胞株MDA435/LCC6以及耐药细胞株MDA435/LCC6MDR进行P-gp介导的肿瘤MDR逆转活性的研究。其中1.0μM化合物10、12、18、23、和31能够逆转LCC6MDR细胞对紫杉醇的耐药，其逆转倍数RF值分别为11.8、13.2、13.1、22.7和47.1倍，高于阳性对照组维拉帕米的3.8倍。
　　本研究的意义是通过对低毒天然产物的构效关系和对P-gp抑制机制的研究，发现低毒、高效、特异性抑制P-gp的抗肿瘤多药耐药逆转剂，这对克服肿瘤多药耐药和提高肿瘤药物化疗效果具有重要意义。

目录

声明

摘要

Abbreviation

0 前言

1 文献综述

1．1 肿瘤多药耐药综述

1．1．1 P-gP的结构与功能

1．1．2 逆转肿瘤多药耐药的机制

1．2 肿瘤多药耐药抑制剂的研究进展

1．2．1 第一代P-gp抑制剂

1．2．2 第二代P-gp抑制剂

1．2．3 第三代P-gp抑制剂

1．2．4 第四代P-gp抑制剂

1．3 黄酮类多药耐药抑制剂的研究进展

1．3．1 黄酮类化合物对P-gp的抑制作用

1．3．2 黄酮类化合物对MRP的抑制作用

1．3．3 黄酮类化合物对BCRP的抑制作用

1．4 海洋生物碱Ningalin B的合成及其多要耐药逆转活性

2 海洋生物碱Ningalin B类似物多药耐药抑制剂的设计

2．1 海洋生物碱Ningalin B类似物的设计思想

2．2 海洋生物碱Ningalin B类似物的化合物设计

2．2．1 Ningalin B类似物中B、C环的改造

2．2．2 偶联双配体P-gp抑制剂的设计

3 海洋生物碱Ningalin B类似物的合成路线设计

3．1 中间体9a-9h的合成

3．2 海洋生物碱Ningalin B类似物的合成

3．3 偶联双配体P-gP抑制剂的合成

4 实验结果与讨论

4．1 海洋生物碱Ningalin B类似物的设计合成

4．1．1 Ningalin B类似物A、B环的改造

4．1．2 偶联双配体P-gp抑制剂的合成路线探索

4．1．3 化合物37的合成路线探讨

4．1．4 目标化合物的优化

4．2 海洋生物碱Ningalin B类似物的活性评价

5 结论与创新

6 实验部分

6．1 实验仪器设备与试剂

6．1．1 主要实验仪器

6．1．2 实验原料及试剂

6．1．3 部分试剂的处理

6．2 中间体化合物的制备

参考文献

附录

文章与专利

致谢